Antikoagulancia

Antikoagulancia jsou léčiva snižující srážlivost krve. Svým působením blokují koagulační faktory, a tím i vlastní koagulaci (laicky se hovoří o „ředění krve“). Používají se především k profylaxi žilní a nitrosrdeční trombózy a následné embolie. Laboratorně se využívají jako protisrážlivá činidla.

Ideální antikoagulans by mělo:

• být aplikovatelné p. o. i parenterálně;
• mít rychlý nástup účinku;
• mít predikovatelné vlastnosti, a proto fixní dávkování;
• být bezpečné;
• mít dostupné antidotum;
• být bez interakcí s jinými léky nebo potravinami.

Obsah 1 Klasifikace 2 Přímá antikoagulancia 2.1 Heparin a jeho deriváty 2.1.1 Nefrakcionovaný heparin 2.1.2 Nízkomolekulární hepariny 2.1.3 Pentasacharidy 2.2 Hirudiny 2.3 Gatrany 2.4 Xabany 3 Nepřímá antikoagulancia 3.1 Warfarin 4 Odkazy 4.1 Související články 4.2 Zdroj 4.3 Reference 4.4 Použitá literatura

upravit Klasifikace

Antikoagulancia lze rozdělit na látky používané in vivo (pacient) a látky používané in vitro (laboratoř).

Antikoagulanci používaná in vivo	Antikoagulancia používaná in vitro
heparin a jeho deriváty warfarin hirudin	heparin oxalát sodný citrát sodný EDTA

Dále lze antikoagulancia rozdělit podle jejich mechanismu účinku na přímá a nepřímá. Přímá antikoagulancia inaktivují samotné koagulační faktory přítomné v plazmě, zatímco nepřímá antikoagulancia ovlivňují koagulační faktory snížením jejich tvorby v játrech.

Přímá antikoagulancia		Nepřímá antikoagulancia
Přímé inhibitory trombinu / faktoru Xa	Nepřímé inhibitory trombinu / faktoru Xa
hirudin gatrany (p. o.) xabany (p. o.)	heparin (i. v.) nízkomolekulární hepariny (s. c.) pentasacharidy (s. c.)	warfarin (p. o.) ethylbiskumacetát (Pelentan)

upravit Přímá antikoagulancia

Přímá antikoangulancia blokují především trombin a/nebo faktor Xa. Trombin je klíčový protein koagulační kaskády, který aktivuje řadu koagulačních faktorů, a zejména katalyzuje přeměnu fibrinogenu na nerozpustný fibrin.

• Nepřímé inhibitory trombinu / faktoru Xa působí prostřednictvím aktivace přirozeného inhibitoru trombinu – antitrombinu (AT III). Jsou tudíž závislé na přítomnosti endogenních inhibitorů. Tak fungují např. hepariny.
• Přímé inhibitory trombinu / faktoru Xa se váží na trombin nebo faktor Xa a tím blokují jejich funkci. Patří k nim gatrany a hirudiny.

upravit Heparin a jeho deriváty

Heparin je směs kyselých mukopolysacharidů, běžně se vyskytujících v organismu. Terapeuticky se využívá heparin nefrakcionovaný, nízkomolekulární a pentasacharidy.

upravit Nefrakcionovaný heparin

Nefrakcionovaný (přirozený) heparin aktivuje AT III, který ireverzibilně inaktivuje trombin a některé další koagulační faktory (např. faktor Xa). Má následující vlastnosti:

• neprochází placentou, a proto je vhodný pro použití v těhotenství;
• má specifické antidotum – protamin,

ale

• špatně se vstřebává, podává se i. v. (při s. c. aplikaci nastupuje účinek cca po 2 hodinách^[1]);
• působí krátkodobě a má variabilní biodegradaci, proto je třeba pravidelně po 6 hodinách kontrolovat APTT;
• může navodit trombocytopenii (imunitním mechanismem?).

Nežádoucí účinky: krvácení, alergická reakce, osteoporóza (při dlouhodobém užívání).

upravit Nízkomolekulární hepariny

Nízkomolekulární hepariny (LMWH, low molecular weight heparin) mají kratší řetězce vzniklé rozštěpením heparinu. Působí podobně jako nefrakcionovaný heparin (inaktivují však především faktor Xa), ale jsou bezpečnější, mají lepší antikoagulační účinek, méně nežádoucích účinků a výhodnější farmakokinetiku. Nízkomolekulární hepariny:

• se lépe vstřebávají, aplikují se s. c. (většinou do břicha);
• mají delší účinek;
• mají nižší riziko indukované trombocytopenie;
• nemusí se kontrolovat APTT,

ale

• jsou omezeně neutralizovatelné protaminem.

V praxi se používá zejména enoxaparin (Clexane®).

Indikace: prevence a léčba trombóz.

Kontraindikace: krvácivé stavy.

Nesmí se podat i. m. kvůli riziku těžkého krvácení do svalu.

Levnější variantou s podobnými vlastnostmi je bemiparin, chybí o něm však dostatek studií.

upravit Pentasacharidy

Pentasacharidy jsou synteticky připravené řetězce pěti sacharidových jednotek, odvozené od heparinu. Prostřednictvím AT III inaktivují faktor Xa. Pentasacharidy:

• mají širší terapeutické okno – jsou bezpečnější a mají jednoduché dávkování;
• mají dlouhý a předvídatelný efekt,

ale

• jsou nákladné (cca 2× dražší proti nízkomolekulárním heparinům);
• nemají specifické antidotum.

Příkladem používané látky je fondaparinux, idraparinux je ve vývoji.

upravit Hirudiny

Hirudin je přírodní antikoagulační peptid produkovaný pijavicemi (Hirudo medicinalis). Má dobré vlastnosti, ale je drahý a v ČR se nepoužívá. V současné době několik výrobců dodává rekombinantně vyrobené deriváty hirudinu, které na rozdíl od přírozeně se vyskytujícího peptidu postrádají sulfátovou skupinu – desirudin^[2]

upravit Gatrany

Gatrany přímo inhibují trombin. Nově je u nás registrovaný dabigatran. Podává se p. o., má rychlý nástup účinku a dlouhodobé působení. Dá se použít v profylaxi tromboembolické nemoci (srovnatelný s enoxaparinem) a fibrilace síní (lepší než warfarin), používá se však především v ortopedických indikacích.

Nadějně vypadající předchůdce dabigatranu ximelagatran byl pro hepatotoxicitu v roce 2006 stažen z klinické praxe.^[3]

upravit Xabany

Xabany přímo inhibují faktor Xa. Od roku 2009 je u nás registrovaný rivaroxaban. Podává se p. o., je prediktabilní, očekává se jeho indikace při léčbě fibrilace síní.

upravit Nepřímá antikoagulancia

Nepřímá antikoagulancia jsou kompetitivní antagonisté vitaminu K (mají podobnou strukturu). Výsledkem jejich působení je snížení tvorby vitamin K-dependentních koagulačních faktorů.

Redukovaný vitamin K je oxidován během syntézy faktorů II, VII, IX, X a antikoagulačních proteinů C a S. Oxidovanou formu pak musí zregenerovat vitamin K reduktáza – enzym, jenž je cílovou strukturou, kterou nepřímá antikoagulancia blokují. Z výše uvedeného je zřejmé, že tyto látky jsou účinné výhradně in vivo. Vrchol antikoagulačního účinku nastupuje asi za 3 dny.

Účinnost antikoagulační terapie může být ovlivněna množstvím vitaminu K v potravě nebo jeho vstřebáváním. Mimo potravinových interakcí existuje i celá řada interakcích lékových, založených na ovlivnění biotransformace léčiva, syntézy a degradace koagulačních faktorů nebo vytěsnění léčiva z vazby na albumin.

Nežádoucím účinkem nepřímých antikoagulancií je krvácení. Objeví-li se, je třeba lék vysadit; je možné podat vitamin K, plazmu nebo koncentrát koagulačních faktorů.

upravit Warfarin

Warfarin je kumarinový derivát. Byl dlouhou dobu víceméně jediným použitelným perorálním antikoagulanciem. Zpočátku se používal jako jed na krysy, ale možnosti jeho potenciálního využití odhalil sebevražedný pokus, jenž byl sledován poruchou krevní srážlivosti.

Variabilita

Ve farmakokinetice warfarinu jsou velké interindividuální rozdíly, proto je třeba dávku přísně individualizovat. Uplatňuje se polymorfismus vitamin K reduktázy a systému CYP2C9. Interagují léčiva (zejm. amiodaron, fluvastatin, klopidogrel, nesteroidní antirevmatika, …) a potraviny s obsahem vitaminu K (listová zelenina, maso dobytka přikrmovaného vitaminem K). V dietě by proto mělo být zastoupení těchto potravin pokud možno konstantní.

Polymorfismus CYP2C9 lze dnes rutinně laboratorně stanovit.

Vedení léčby

Na začátku léčby dochází ke krátkodobému prokoagulačnímu účinku warfarinu, protože se poněkud sníží syntéza proteinu C a S. Tuto periodu je proto třeba krýt aplikací nízkomolekulárního heparinu. Začíná se dávkou 5 mg/den (s překrytím LMWH). Dávkování se pak upravuje dle výsledků INR (Quick).

Jak již bylo řečeno, účinek warfarinu kolísá. Proto je nutné pravidelně kontrolovat INR, které by se mělo pohybovat v rozmezí 2–3,5. Měření by se mělo provádět jednou za 3–5 dní, u stabilních pacientů (tj. 2× po sobě v normě) jednou za 4 týdny. Aktuálním trendem je domácí monitorování jednou týdně.

Indikace: profylaxe trombózy a embolie u fibrilace síní, po implantaci mechanických chlopenních protéz a u flebotrombózy.

Kontraindikace: krvácivé stavy, gravidita (při dávkách nad 5 mg/den převedení na LMWH).

Při krvácení je nutné přerušit léčbu, případně podat čerstvou mraženou plasmu, vitamin K či komplex koagulačních faktorů.

Ethylbiscumacetát (Pelentan®) je původní československý přípravek. Je velmi nestabilní a již není v ČR registrován.^[1]

upravit Odkazy

upravit Související články

• Heparin
• Warfarin
• Fibrinolytika
• Hemokoagulace
• Cirkulující antikoagulancia
• Trombóza
• Vyšetření krvácivosti
• Vyšetření krevní srážlivosti

upravit Zdroj

• BULTAS, Jan. Kurz Farmakoterapie kardiovaskulárních chorob. 3. LF UK, 2010.

upravit Reference

1. ↑ ^{a b} LINCOVÁ, Dagmar a Hassan FARGHALI, et al. Základní a aplikovaná farmakologie. 2.. vydání. Praha : Galén, 2007. 672 s. s. 272–277. ISBN 978-80-7262-373-0.
2. ↑ MAREK, Josef, et al. Farmakoterapie vnitřních nemocí. 3.. vydání. Praha : Grada Publishing, 2005. 773 s. s. 302-303. ISBN 80-247-0839-6.
3. ↑ NOVOTNÝ, Jan. Nové antitrombotické léky. Interní medicína pro praxi [online]. 2006, roč. 8, no. 7–8, s. 327–329, dostupné také z <http://www.solen.cz/pdfs/int/2006/07/04.pdf>. ISSN 1212-7299. 

upravit Použitá literatura

• LINCOVÁ, Dagmar a Hassan FARGHALI, et al. Základní a aplikovaná farmakologie. 2.. vydání. Praha : Galén, 2007. 672 s. s. 272–277. ISBN 978-80-7262-373-0.

• TROJAN, Stanislav, et al. Lékařská fyziologie. 4. vydání. Praha : Grada, 2004. 772 s. ISBN 80-247-0512-5.

• HYNIE, Sixtus. Farmakologie v kostce. 2. vydání. Praha : Triton, 2000. 520 s. ISBN 80-7254-181-1.