WikiSkripta projdou ve čtvrtek 24. května 2012 aktualizací a údržbou. Možná zaznamenáte výpadek. Je čas na relax :-).Biotransformace léčiv
Obsah |
Biotransformace je přeměna organické látky organismem. Biologická aktivita dané látky může být biotransformací snížena, nezměněna nebo zvýšena. Zvýšení biologické aktivity může být terapeuticky pozitivní, pak hovoříme o aktivaci prolátky (prolék, prodrug), i negativní, např. vznik toxického metabolitu.
Obvykle se biotransformační reakce dělí do dvou fází, podle osobních preferencí autora té které publikace různě pojmenovávaných. Jednou z možností je dělení na fázi nesyntetickou a fázi syntetickou, které dostatečně a názorně vystihuje rozdíly mezi těmito skupinami biotransformačních reakcí. Alternativně lze hovořit též o první a druhé fázi biotransformace, ale problémem tohoto dělení je fakt, že ne každá látka podléhající biotransformaci prochází oběma fázemi.
upravit Fáze biotransformace
upravit Nesyntetická fáze biotransformace
Během nesyntetické fáze dochází ke změnám v molekule transformované látky. Obvykle dochází ke vzniku funkčních skupin umožňujících následné zvýšení hydrofilnosti v syntetické fázi biotransformace. Biologická aktivita látky je obvykle snížena, ale může být i zvýšena (např. enalapril se aktivuje na enalaprilát, kodein se mění na morfin) nebo nezměněna (diazepam se mění na nordiazepam). V této fázi mohou vznikat i toxické metabolity (např. metabolity halotanu, paracetamolu, cyklofosfamidu). Nejčastěji probíhají oxidace, méně často redukce nebo hydrolytické reakce. Přehled enzymatických systémů podílejících se na nesyntetické fázi:
- oxidační systém rodiny cytochromu P450,
- značí se CYP (rodina)(podrodina)(izoenzym), např. CYP 3A4; popisuje se 17 rodin,
- většina léčiv je metabolizována systémy CYP 3A4 a CYP 2D6,
- mikrozomální oxidační systém,
- mitochondriální aminooxidázy,
- cytoplazmatická alkohol- a aldehyddehydrogenáza,
- xantinoxidáza,
- peroxidázy,
- reduktázy (endoplazmatické retikulum i cytoplazma),
- hydrolázy (např. plazmatické esterázy).
upravit Syntetická fáze biotransformace
V této fázi biotransformace vznikají zpravidla neaktivní hydrofilní sloučeniny, které mohou být bez obtíží vyloučeny močí. Podstatou této fáze je připojení hydrofilní funkční skupiny k původní látce. Podle charakteru látky a zejména atakované skupiny může proběhnout několik reakcí:
- glukuronidace – konjugace ‑COOH nebo ‑OH skupiny s kyselinou glukuronovou
- acetylace – izoniazid, sulfonamidy, anilínové deriváty
- polymorfismus v acetyláze činí problematickou léčbu tubrkulózy izoniazidem
- konjugace s glycinem – kys. acetylsalicylová, kys. nikotinová
- konjugace s glutathionem – epoxidy, nitrosloučeniny, kys. etakrynová
- tvorba éterických sulfátů – minoritní dráha fenolických sloučenin
upravit Interakce při biotransformaci
Interakce při biotransformaci mohou probíhat v zásadě dvěma způsoby:
- indukce enzymatické aktivity:
- heteroindukce
- autoindukce
- inhibice enzymatické aktivity:
- kompetice
- heteroblokáda
- ireverzibilní blokáda
- nespecifická blokáda
upravit Indukce enzymatické aktivity
Indukovat lze zejména CYP oxidázy, tento jev může být podkladem farmakologické tolerance.
upravit Fenobarbitalový typ indukce
Zvyšuje se zejména aktivita CYP 2B1, 2B2, 3A1, 3A4 a podrodiny 2C. Je zvyšován metabolismus fenobarbitalu (autoindukce) a dalších látek (heteroindukce), např. tolbutamibu, kortizolu a kumarinu. Obvykle stoupá i hmota jater.
upravit Benzpyrenový typ indukce
Zvyšuje se aktivita CYP 1A1, 1A2, glutathiontransferázy, ALA‑syntázy a jiných enzymů. Kromě benzpyrenu se zvyšuje i metabolismus např. 3-metylcholanterenu. Hmota jater stoupá jen nepatrně.
upravit Neindukovatelné enzymy
Některé enzymy nelze indukovat. Patří mezi ně např. CYP 2D6.
upravit Inhibice enzymové aktivity
Projevy intoxikace se mohou objevit již několik hodin po podání látky. Kompetitivně inhibují např. fluorochinolony CYP 3A4, chinidin heteroblokuje CYP 2D6 a cimetidin a ketokonazol mohou blokovat více enzymů ireverzibilní vazbou na hemové železo. Někdy se blokády enzymů i využívá, např. blokáda xantinoxidázy allopurinolem v terapii dny nebo blokáda aldehyddehydrogenázy disulfiramem jako součást terapie závislosti na alkoholu.
upravit Odkazy
upravit Související články
upravit Zdroj
- EYBL, Vladislav. Vybrané kapitoly z obecné farmakologie. Část 1. 1. vydání. Praha : Karolinum, 2003. 63 s. ISBN 80-246-0679-8.
