Buňky cévního endotelu

Endotelové buňky (= endothelium) tvoří jednoduchou vrstvu buněk vystýlající vnitřek cév. Nepovažují se za pravý epitel, protože vznikají z mezenchymu. Mají protáhlý polygonální tvar, obsahují četné pinocytové vakuoly a vytvářejí komplexní spoje s buňkami sousedními. Obsahují dále Weibel-Paladeova tělíska (0,1 x 3 µm), která skladují von Willebrandův faktor. Strukturální a funkční integrita endotelových buněk je základním předpokladem pro homeostázu cévní stěny a krevní cirkulace.

Obsah 1 Funkce endotelií 2 NOS 3 Dysfunkce endotelu 4 Odkazy 4.1 Související články 4.2 Zdroj

upravit Funkce endotelií

• Semipermeabilní membrána endotelu kontroluje přenos malých i velkých molekul do stěny arterií a dále přes stěnu kapilár a venul. Ve většině oblastí lidského těla jsou intercelulární spoje normálně nepropustné pro tyto molekuly, ale relativně labilní spoje mezi endotelovými buňkami se mohou rozšířit vlivem hemodynamických faktorů (krevní tlak) a vazoaktivních látek (kupř. histamin při zánětu).

• Udržují non-trombogenní rozhraní mezi krví a tkání, regulují trombózu, trombolýzu a adherenci krevních destiček.

• Modulují cévní tonus a průtok krve.

• Metabolizují hormony.

• Regulují imunitní a zánětlivé reakce působením na interakci mezi stěnou cévy a leukocyty.

• Modifikují lipoproteiny ve stěně arterie.

• Regulují proliferaci i jiných buněk, zvláště cévní hladké svaloviny.

Vlastnosti a funkce endotelu

Udržování permeability bariér	Modulace krevního proudu reaktivity cév - vazokonstriktory: endothelin, enzym konvertující angiotensin - vazodilatátory: NO•, prostacyklin
Syntéza antikoagulačních a antitrombotických molekul - prostacyklin - thrombomodulin - aktivátor plasminogenu - molekuly podobné heparinu	Regulace zánětlivých a imunitních procesů - IL-1, IL-6, IL-8 - adhezivní molekuly - histokompatibilní antigeny
Syntéza protrombotických molekul - von Willebrandův faktor - tkáňový faktor - inhibitor aktivátoru plasminogenu	Regulace růstu buněk - stimulátory růstu: PDGF, FGF, CSF - inhibitory růstu: heparin, TGF-β
Tvorba extracelulární matrix (kolagen, proteoglykany)	Oxidace LDL

Vaskulární endotel je dynamický endokrinní orgán, který reguluje kontraktilní, sekretorické a mitogenní aktivity cévní stěny a hemostatické procesy v lumen cévy. Kromě účasti na tvorbě krevní sraženiny (trombus), je poškození endotelií klíčovým momentem při rozvoji aterosklerózy, nepřímo i hypertenze, a participuje na onemocnění řady dalších orgánů.

Endotel produkuje vazoaktivní substance v odpovědi na změny v průtoku krve, tenzi kyslíku a různé další stimuly prostřednictvím receptorů. Na endotelu závislá dilatace cév je především realizovaná radikálem oxidu dusnatého NO• (dříve označovaný jako EDRF = endotelium-derived relaxing factor), v menší míře prostacyklinem a hyperpolarizačním faktorem, což je aktivátor ATP- a Ca²⁺-dependentní K⁺-iontový kanál. Vazokonstrikční substance tvořené endotelem zahrnují endothelin-1 (ET-1) a tromboxan A₂. Vyváženost mezi oběma protichůdně působícími substancemi jak za fyziologických tak patologických situací určuje kontraktilní a pravděpodobně i mitogenní stav hladké svaloviny příslušné cévy. NO• je syntetizován v různých typech buněk přeměnou L-argininu na L-citrulin za katalýzy NO-syntázy (NOS). Byly identifikovány 3 isoformy NOS.

upravit NOS

Isoforma	Typ buněk	Bazální koncentrace NO•	Stimulované koncentrace NO•
Typ I (nNOS)	neurony, kosterní sval, hladký sval	nízká	přechodně nízká
Typ II (iNOS)	makrofágy, myocyty, hladké svaly, hepatocyty	žádná	trvale vysoká
Typ III (eNOS)	endotelové buňky, destičky	nízká	přechodně vysoká

NO-syntázy (NOS) katalyzují oxidaci L-argininu na NO• a L-citrulin za vzniku intermediárního metabolitu Nω-hydroxy-L-argininu. Syntéza je ovlivňována řadou kofaktorů jako je tetrahydropterin (BH4), flavinmononukleotid (FMN), flavindinukleotid (FAD), redukované thioly, endogenním inhibitorem NOS – asymetrickým dimethylargininem (ADMA) a dostupností substrátu. Kromě toho aktivita NOS I a III odvisí od přítomnosti kalmodulinového komplexu s Ca²⁺ (CaM-Ca²⁺).

Účinek NO• v daném biologickém systému závisí na jeho koncentraci, difuzibilitě a koncentraci dalších bioreaktantů (superoxiddismutáza, kataláza, xanthinoxidáza, guanylátcykláza, SH-skupiny, OH-skupiny,reaktivní formy kyslíku, hemoglobin). Vzniklý NO• tak může získat elektron za vzniku nitroxylového aniontu (NO^-) nebo ztratit elektron → NO⁺(nitrosoniový ion), které pak reagují s dalšími molekulami nebo radikály. Bezprostředním metabolitem NO• v krevní plasmě je nitrit (NO^2-), který vstupuje do erytrocytů a oxiduje na nitrát (NO^3-); jiná cesta je interakce se superoxidovým aniontem za vzniku peroxynitritu (ONOO^-). Ten pak oxiduje thioly nebo thioethery, anebo reaguje s tyrosinem polypeptidů, s guanosinem, degraduje sacharidy, navozuje peroxidaci lipidů a štěpí DNA. Tyto pochody hrají klíčovou úlohu v dysfunkci cévního endotelu.

upravit Dysfunkce endotelu

Dysfunkce endotelu vede k poruše relaxace cév, podporuje agregaci destiček, zvyšuje proliferaci cévní hladké svaloviny a adhezi leukocytů k povrchu endotelových buněk. Dochází k expresi povrchových adhezivních molekul, usnadňujících zachycení cirkulujících leukocytů. Adheze leukocytů společně s proliferací hladké svaloviny jsou klíčovými momenty vývoje aterosklerotických plátů. Stav mechanické integrity plátu podmiňuje klinickou manifestaci aterosklerózy. Ruptura obalu plátu s následným vytvořením trombu je příčinou většiny náhlých koronárních příhod. Stabilní ateromový plát má obvykle pevný fibrózní obal, menší lipoidní jádro a méně infiltrovaných leukocytů než plát, který praskl. Mediátory zánětu jako jsou cytokiny, oxidované LDL a infekční agens (cytomegalovirus, Chlamydia pneumoniae) mohou zeslabit integritu fibrózního obalu. Endotelová dysfunkce je tedy nejen časným markrem aterosklerózy, ale též významně přispívá k rozvoji aterogeneze.

Neuronová a endotelová NOS trvale vytvářejí malá množství NO•, zatímco trvale velká množství NO• produkuje makrofágová NOS nebo NOS z buněk hladké svaloviny po indukci určitých cytokinů. Cévy postižené aterosklerózou trpí endotelovou dysfunkcí, což dokumentuje porucha vazomotorické funkce pro ztrátu působení NO•, který má antiaterogenní a protizánětlivý účinek. K inaktivaci endotelového NO• vede také vznik superoxidového aniontu, což způsobuje vazokonstrikci a hypertenzi. Endotelová dysfunkce se také přičítá abnormálnímu nebo excesivnímu uvolnění vazokonstrikčních látek jako je endothelin-1 (jeho koncentrace v plasmě je zvýšena u pacientů s pokročilou aterosklerózou a akutním koronárním syndromem). Oxidační stres vede k oxidaci LDL-částic, které pak inhibují NOS. Hlavním zdrojem reaktivních forem kyslíku jsou u aterosklerotických cév makrofágy a buňky hladké svaloviny. Konečný účinek odvisí od vyváženosti vzájemného působení antioxidantů a oxidantů. Oxidační stres se podílí na aterogenním procesu indukcí prozánětlivých mediátorů:

Aktivace prozánětlivého transkripčního faktoru (nukleární faktor kappa B (NF-κB) nebo aktivátorového proteinu-1 (AP-1) a faktoru časné růstové odpovědi − egr-1) je zůsobena účinkem peroxidu vodíku, vzniklého v průběhu oxidační kaskády. Adhezivní molekuly jako VCAM-1, ICAM-1 a E-selektin, četné cytokiny, růstové faktory jako M-CSF obsahují funkční DNA-vázající sekvence pro NF-κB, AP-1 a egr-1, jejichž exprese je navozena těmito transkripčními faktory. Aktivace NF-κB je inhibována antioxidanty a protizánětlivými léky jako jsou salicyláty nebo kortikoidy. Ateroskleróza je považována za chronický zánětlivý proces iniciovaný a posilovaný oxidačním stresem. Tedy antioxidanty brání rozvoji aterosklerózy tím, že inhibují aktivaci prozánětlivých transkripčních faktorů, které jsou zapotřebí pro expresi celulárních adhezivních molekul, cytokinů a růstových faktorů ve stěně cévy.

Radikál oxidu dusnatého vzniklý v endotelové buňce inhibuje expresi celulárních adhezivních molekul na povrchu endotelu a tím brání přichycení leukocytů na stěnu cévy. Děje se tak inhibicí prozánětlivého transkripčního faktoru NF-κB (exprese prozánětlivých cytokinů, adhezivních molekul a růstových faktorů závisí na jejich transkripční indukci prostředictvím NF-κB).

Redukce vazodilatace navozovaná snížením endotelového NO• přispívá k poruše prokrvení myokardu; oxidační stres totiž inhibuje NO-syntázu tím, že peroxynitrit vzniklý ze superoxidového aniontu oxiduje její klíčový kofaktor − tetrahydropterin. Ukázalo se, že vznik reaktivních forem kyslíku a dusíku v endoteliích ovlivňuje aktivita xanthinoxidázy; podávání jejího inhibitoru − allopurinolu − může proto přispět k prevenci poškození myokardu u chronického srdečního selhání.

upravit Odkazy

upravit Související články

• Ateroskleróza

upravit Zdroj

• MASOPUST, Jaroslav, et al. Patobiochemie buňky. 1. vydání. Praha : Univerzita Karlova, 2. lékařská fakulta, 2003. 344 s. s. 88–92. ISBN 80-239-1011-6.