Dědičné metabolické poruchy/Léčba onemocnění způsobených poruchami metabolismu aminokyselin a sacharidů

Léčba DMP způsobených poruchami metabolismu AMK a sacharidů

V současné době známo asi 850 metabolických onemocnění, z nich léčitelných nebo dietou ovlivnitelných je cca 70. (dle přednášky léčitelná 1/3 všech DMP). Většinou AR, méně GR, vzácně AD dědičnost.

Léčebné postupy:

1. Snížení množství nahromaděného substrátu = dieta nebo inhibice metabolické cesty na úrovni nějakého enzymu;
2. náhrada chybějícího produktu – hlavně u poruch beta oxidace mastných kyselin;
3. snížení toxického vlivu metabolitů;
4. stimulace zbytkové aktivity enzymů;
5. nahrazení chybějícího enzymu.

Tam, kde není léčba možná, je snaha alespoň mírnit projevy onemocnění a přidružené komplikace. Hlavní snahou je diagnostika na genové úrovni, s možností predikce a genetického poradenství v rodině. Léčba je velmi nákladná, pohybuje se v řádech statisíců až milionů korun (například PKU 250 000 Kč/pacient/rok, tyrosinémie 1 000 000 Kč/pacient/rok).

1. Snížení množství nahromaděného substrátu.
   1. Dieta je založená na omezeném přívodu dané nestravitelné AMK a potravinových doplňcích, jako jsou směsi aminokyselin, vitaminů, minerálů. Dietu lze uplatnit jen tehdy, není-li AMK syntetizována v organismu.
   2. Inhibice metabolické cesty na úrovni nějakého enzymu:
      • Tyrosinémie I. typu – deficit fumarylacetoacetasy;
        • léčba nitisonem – blokuje přeměnu hydroxyfenylpyruvátu na homogentisát.
2. Náhrada chybějícího produktu – hlavně u poruch beta oxidace MK.
   • Produkt může příznivě ovlivnit klinický průběh, např. podání sacharidů u glykogenóz (GSD), argininu nebo citrulinu u poruch cyklu močoviny nebo tyrosinu u PKU.
3. Snížení toxicity – org. acidurie, syndrom javorového sirupu.
   • Hemodialýza, hemofiltrace;
   • výměnná transfúze u novorozenců – přes pupečník odebrat část krve a doplnit objem dárcovskou;
   • peritoneální dialýza;
   • odstranění toxické látky jinou metabolickou cestou.
     • Např. isovalerová acidurie – vazba na glycin a odchod z organismu jako isovalerylglycin.
4. Stimulace zbytkové aktivity enzymů – farmakologické chaperony.
   • Fáze klinického testování – jak zabránit degradaci špatně sbalených enzymů, přestože mají zbytkovou aktivitu (i ta může příznivě ovlivnit průběh onemocnění).
5. Náhrada deficitního enzymu;
   1. transplantace orgánů – játra – glykogenózy, org. acidurie × vysoká mortalita;
   2. podávání enzymů využitím endocytózy;
      • Gaucherova nemoc – dodávání glukocerebrosidasy (vazba přes M6PR na mikrofázích) × vysoké náklady, neprochází přes hematoencefalickou bariéru, tzn. neovlivní poruchy CNS;
   3. genová terapie – fáze výzkumu.

Obsah 1 Poruchy metabolizmu aminokyselin 1.1 Fenylketonurie 1.2 Homocystinurie 1.3 Tyrosinémie typ I 1.4 Organické acidurie 1.5 Poruchy cyklu močoviny 2 Poruchy metabolizmu sacharidů a jejich léčba 2.1 Galaktosémie 2.2 Poruchy metabolizmu fruktózy 2.3 Glykogenózy (GSD) 2.4 Mukopolysacharidózy 3 Odkazy 3.1 Související články 3.2 Externí odkazy 3.3 Zdroj 3.4 Reference 3.5 Použitá literatura 3.6 Doporučená literatura

upravit Poruchy metabolizmu aminokyselin

upravit Fenylketonurie

• 1:10 000;
• deficit fenylalaninhydroxylázy;
• hromadění fenylalaninu v organismu vede k poruchám CNS (mentální retardace, demence…);
• léčba: nízkobílkovinná dieta – kombinace bezlepkové, bezlaktózové a nízkobílkovinné diety;
  • zamezit konzumaci masa, mléka, obilnin (tzn. jídel z mouky), cereálií, ořechů, luštěnin, většiny druhů ovoce a zeleniny a umělého sladidla aspartamu;
  • pacienti mohou jíst potraviny ze speciálních prodejen, med, rostlinné a živočišné tuky (máslo, sádlo) a přesně odvážené dávky ovoce a zeleniny;
  • přísným dodržením diety lze odvrátit mentální retardaci a zajistit tak jedinci normální život – dieta je celoživotní (i když se soudí, že ve vyšším věku již vysoké hladiny fenylalaninu mozek nepoškozují).

upravit Homocystinurie

• 1:83 000, dle některých autorů až 1:15 000.
• Porucha cystathion-beta-syntázy (buď porucha aktivity nebo deficit).
• Porucha přeměny methioninu na cystein, hromadění cysteinu a homocysteinu v organismu.
• Zvláštní formou je tzv. remetylační forma, kdy nedochází ke zpětné přeměně homocysteinu na methionin. Tato forma je vzácnější, ale i vážnější.
• Homocystein toxicky působí na CNS, skelet, oči a cévní endotel.
• Snahou terapie je snížit koncentraci homocysteinu a optimalizovat hladinu methioninu.
• Dvě cesty:
  1. část pacientů dobře reaguje na kombinaci podávání vysokých dávek vitaminu B₆ (až několik set miligramů za den) a kyseliny folové (5–10 mg/den), ale reakce na léčbu se může projevit až za několik týdnů;
  2. druhým způsobem terapie je nízkobílkovinná dieta se sníženým obsahem methioninu a syntetické doplňky esenciálních AMK.
     • Zakázané potraviny^[1][2]:
       • všechny druhy masa (kuřecí, drůbeží, vepřové, hovězí, zvěřina, ryby…), vnitřnosti, uzeniny, salámy, šunka, tlačenky, jitrnice, masové konzervy a jakékoli jiné masné a rybí výrobky;
       • tvrdé sýry, tavené sýry, nízkotučný tvaroh i jiné nízkotučné mléčné výrobky;
       • vejce jako samostatný pokrm;
       • luštěniny – všechny druhy (fazole, čočka, hrách, sója…);
       • ořechy, mandle.
  • Při neuspokojivých výsledcích diety je možno podat betain, který také snižuje koncentraci homocysteinu v těle (dospělí 6–9 g/den) – pomáhá jeho demethylaci na methionin.
  • Úspěch léčby závisí především na včasné diagnostice choroby a zavedení diety – sníží se tím míra mentální retardace, pozdější nástup dislokace čočky, omezení počtu a rozsahu křečí a riziko tromboembolie.

upravit Tyrosinémie typ I

V organismu se hromadí nejen tyrosin (lze najít zvýšené hodnoty v krvi), ale i metabolity jeho přeměny (hlavně sukcinylaceton – zvýšené hodnoty v moči). Působí toxicky především na játra a buňky ledvinných tubulů. Typy II a III jsou vzácnější a jejich příznaky mírnější.

• 1:100 000.
• Porucha aktivity fumarylacetoacetát hydrolázy (FAH).

Subtypy dle manifestace:

• akutní – do 6. měsíce věku;
• subakutní – mezi 6. měsícem a 1. rokem;
• chronický – po 1. roce;

Léčba:

• Založená na nízkobílkovinné dietě a doplňcích esenciálních aminokyselinách bez fenylalaninu a tyrosinu.
• Je snaha udržovat hodnoty tyrosinu v krvi dětí na 250–500 µmol/l, podle toho se pak stanoví množství povolených bílkovin v potravě a k tomu množství preparátu.
• Dále je důležité monitorovat hladiny karnitinu a vápníku a případně je také dodávat.
• Podávání nitisonu (Orfadin) – zvýšil přežívání ze dvou let na pět let (pozdější rozvoj hepatocelulárního karcinomu).
• Zamezuje degradaci tyrosinu (je inhibitorem 4-hydroxyfenylpyruvátdioxygenázy).
• Úspěšná je transplantace jater.

upravit Organické acidurie

Většinou se jedná o poruchy některého z enzymů v katabolismu větvených aminokyselin (leucin, isoleucin, valin), což vede ke zvýšenému vylučování karboxylových kyselin v moči. Společnými příznaky jsou toxické poškození mozku, pozitivita ketolátek, acidóza a hypoglykémie. Tato onemocnění jsou autosomálně recesvně dědičná.

• Leucinóza (syndrom javorového sirupu); (1:20 000 - 50 000) - zápach a barva moči připomínají javorový sirup.
• Isovalerová acidurie; (1:50 000) – moč zapáchá jako myšina.
• Methylmalonová acidurie; (1:50 000).
• Propionová acidurie; (1:100 000).
• Glutarová acidurie I. typu; (1:100 000). Především je porušen metabolismus lysinu a tryptofanu.

Léčba:

• Akutní léčba: snaha o kompenzaci akutního stavu – infuze glukózy.
• Dialýza a výměnná transfuze krve pro odstranění nadbytku ketolátek a podobně.
• Celoživotní dieta se sníženým obsahem bílkovin a doplňky esenciálních aminokyselin.
• Suplementace L-karnitinu a u isovalerové acidurie i L-glycinu.
• Část pacientů pozitivně reaguje na podávání OH-kobalaminu a doporučuje se i metronidazol (omezuje růst střevních bakterií a zamezuje tak produkci propionové kyseliny, z které metabolickou přeměnou vzniká methylmalonová kyselina).
• Prognóza se liší i u jednotlivých typů a závisí na včasné diagnostice.
• I přes včasnou léčbu nemá 10–30 % pacientů dobré vyhlídky.
• Například pacienti s leucinózou žijí většinou normální život s občasnými stavy metabolické dekompenzace, ale většinou u nich pozorujeme nižší inteligenci než u vrstevníků
• U pacientů s methylmalonovou aciduríí je prognóza špatná.

upravit Poruchy cyklu močoviny

Nejčastější poruchou v močovinovém cyklu je X-vázaný deficit OTC (ornithintraskarbamoylázy), která se uplatňuje při přeměně karbamoylfosfátu na citrulin (viz cyklus močoviny).

• Spojeny s výskytem hyperamonémie a v počátcích s respirační alkalózou.
• Rozvoj možný v každém věku, největší riziko je u novorozenců a kojenců.
• Příznaky: zvracení, letargie, těžká neurologická postižení způsobená toxickými hladinami amoniaku v plazmě ( >400 μmol/L).
• Amoniak zvyšuje transport některých látek přes hematoencefalickou bariéru (např. tryptofan).

Léčba:

• Nízkobílkovinná dieta;
• potravinové směsi esenciálních aminokyselin;
• snaha odstranit přebytečný dusík jinými metabolickými cestami – podávání benzoátu sodného (konjuguje s glycinem na hipurát, který se rychle vylučuje), fenylacetátu nebo fenylbutyrátu (fenylacetát konjuguje s glutaminem na fenylglutamin, který je opět vyloučen močí; na 1 mol benzoátu 1 mol dusíku, na 1 mol fenylacetátu 2 moly dusíku);
• snaha udržet hladiny amoniaku v normě a přitom zajistit dostatek bílkovin pro normální rozvoj.

Prognóza:

• I přes agresivní léčbu je velmi špatná, nepřímo úměrná věku při rozvoji choroby.

upravit Poruchy metabolizmu sacharidů a jejich léčba

upravit Galaktosémie

• 1:40 000–60 000.
• Porucha aktivity galaktóza-1-P-uridyltransferázy (GALT).
• V organsmu se hromadí galaktóza-1-P – metabolizuje se náhradní cestou na galaktitol, který je detekován v moči.
• Obě tyto látky působí toxicky na játra, mozek, ledviny a oční čočku.
• Léčba: bezlaktózová a nízkogalaktózová dieta (nestačí bezmléčná dieta).
• Přítomnost galaktózy je v těchto potravinách:
  • ovoce a některé obiloviny, zelenina (kapusta, květák, řepa, růžičková kapusta, zelí, rajčata) a luštěniny (hrách, sója, fazole, čočka); dále je nutno vyloučit z jídelníčku kakao, čokoládu, smetanové zmrzliny, mandle, ořechy, skořici.
• Galaktózu však dietou nelze vyloučit zcela.
• Je třeba kontrolovat i některé léky a vitaminové doplňky, protože galaktóza bývá jejich součástí.
• Přesto nemusí být dlouhodobá prognóza zcela příznivá, v těle může docházet k vlastní syntéze galaktózy z glukózy („self intoxication), intrauterinnímu přenosu placentární krví.
• I přes dodržování diety tak sledujeme poruchy řeči, mentální retardaci, poruchy orientace v prostoru a u dívek v dospívání periferní ovariální selhání (typ hypogonadismu).

upravit Poruchy metabolizmu fruktózy

• Hereditární intolerance fruktózy.
• Jedná se o deficit aldolázy B (fruktóza-1,6-bifosfát aldoláza) – štěpí fruktózu-1-fosfát.
• Pacienti vedou normální život, pouze požití fruktózy (sacharózy či sorbitolu) vyvolá akutní hypoglykémii a gastrointestinální obtíže, nauzeu, zvracení, neklid, pocení, třes, letargii a nakonec apatii, kóma, záškuby a křeče.
• Není-li rozpoznána (tedy při stálém podávání fruktózy) dochází k neprospívání, jaternímu postižení, hepatomegalii, žloutence, zvýšené krvácivosti, otokům, ascitu a projevům proximální renální tubulární dysfunkce.

Léčba:

• akutní intoxikace – intenzivní péče a podpůrná péče (např. podání mražené plazmy);
• vyloučení fruktózy ze stravy – náhrada glukózou, maltózou a škrobem (aby se předešlo zvýšení podílu tuků ve stravě);
• substituce vitaminů (zabránit hypovitaminóze způsobené vyloučením ovoce a zeleniny ze stravy).
• Cave: některé léky mohou obsahovat fruktózu (sirupy, roztoky imunoglobulinů).
• Nebezpečí při každé hospitalizaci – život ohrožující infuze fruktózy.
• Prognóza je výborná.

upravit Glykogenózy (GSD)

• Dědičné metabolické poruchy způsobené poruchami degradace glykogenu, glykolýzy a paradoxně i poruchami syntézy glykogenu.
  1. Jaterní
     • často hypoglykémie, výrazná hepatomegalie a opožděný růst, někdy kardiomyopatie;
     • manifestace jaterní cirhózou až jaterním selháním.
  2. Svalové
     • intolerance cvičení s myalgií a svalovými křečemi, které jsou často následovány rhabdomyolýzou a myoglobinurií;
     • všechny symptomy jsou reverzibilní v klidu.
  3. Generalizované

Léčba:

• primárně dietní – snaha zabránit hypoglykémii a potlačit sekundární metabolickou dekompenzaci;
• časté krmení ve dne a u GSD I a u některých pacientů s GSD III kontinuální noční krmení nasogastrickou sondou.

upravit Mukopolysacharidózy

Většinou jsou podmíněny poruchou enzymů v degradační cestě mukopolysacharidů, transportními poruchami, poruchami lyzosomálního transportu, galaktosialidózou.

• AR děděné, MPS II (Hunterův sy) je AD.
• Klinické příznaky a funkční odchylky organismu nejsou zcela známé.
• Lze uvést poruchy CNS, dysmorfie tváří, kostní dysplazie a obstrukce horních cest dýchacích.

Léčba:

• neléčitelné;
• omezeny na paliativní léčbu;
• u MPS I se provádí transplantace hematopoetických buněk, popřípadě substituce chybějícího enzymu, u ostatních se postupy teprve zavádějí do praxe.

upravit Odkazy

upravit Související články

upravit Externí odkazy

upravit Zdroj

upravit Reference

1. ↑ PATEROVÁ, T a J ZEMAN. Homocystinurie z deficitu CBS : Informační brožurka pro pacienty a jejich rodiny [online]. [cit. 2011-04-26]. <www.nspku.cz/ke-stazeni/dokumenty/hcu-brozura.pdf>.
2. ↑ ŠŤASTNÁ, Sylvie, et al. Vybrané kapitoly z biochemické genetiky : Sborník textu [online]. Ústav dedicných metabolických poruch, Všeobecná fakultní nemocnice v Praze, ©2008. [cit. 2011-04-26]. <www.udmp.cz/elearning/sborniky_files/biochem.pdf>.

upravit Použitá literatura

• Přednášky z patobiochemie pro 3.ročník na 1. LF UK – ak. rok 2009/2010
• http://www.medicabaze.cz

upravit Doporučená literatura