Dědičné metabolické poruchy/Patogenetické mechanizmy

Patogeneze – nauka o vzniku a vývoji nemocí

DMP – nemoci vznikající na podkladě genetické mutace.

Genetický podklad DMP: nejčastěji jsou DMP monogenně mendelovsky dědičné, nejvíce AR, GR. Vzácně pak AD, GD.

Mutací je nejčastěji delece, inzerce, ztráta celého chromosomu.

Při DMP se v naprosté většině jedná o mutaci genu pro určitý enzym.

Heterozygoti mívají fenotyp normální. Enzymy jsou v těle tvořeny ve větším množství než je potřeba a polovina množství pro metabolické pochody postačí.

mutace DNA → změna mRNA → defektní protein (enzym)

Obsah 1 Způsoby, jimiž mutace narušují tvorbu proteinu: 2 Patogenetické dopady mutací: 3 Výsledkem je: 4 Enzymové defekty – příklad fenylketonurie (PKU) 5 Odkazy 5.1 Související články 5.2 Použitá literatura

upravit Způsoby, jimiž mutace narušují tvorbu proteinu:

1. primární abnormality
   • poruchy na úrovni transkripce
   • poruchy na úrovni translace
   • poruchy skládání proteinu a změny normální prostorové konformace
   • poruchy vazby kofaktoru na enzym
2. sekundární abnormality – nedojde k regulačním interakcím. Jedná se o poruchy regulace transkripce a regulace translace.

upravit Patogenetické dopady mutací:

1. ztráta funkce
2. zesílení funkce – mutace zesílí některou z normálních funkcí proteinu nebo zesílí intenzitu produkce proteinu
3. zisk nové funkce
4. nesprávná exprese proteinu (v místě a čase)

upravit Výsledkem je:

1. hromadění substrátu
2. chybění produktu
3. hromadění defektního enzymu
4. tvorba nesprávného produktu bez možnosti pokračovat v metabolické dráze
5. ztráta mnohočetných enzymových aktivit
   • pokud sdílejí 2 či více enzymů společnou podjednotku
   • pokud používají společný kofaktor

Při hromadění substrátu je nutné uvažovat, zda je molekula substrátu malá nebo velká. Malé molekuly (např. phenylalanin) jsou difusně rozptýlené v tělesných tekutinách, snadno přestupují do moči přes filtrační bariéru. Velké molekuly např. glykosaminoglykany (dříve mukopolysacharidy) se hromadí v místě vzniku.

upravit Enzymové defekty – příklad fenylketonurie (PKU)

• Fenylketonurie (PKU) – mutace genu pro PAH (fenylalaninhydroxylasu), kdy aktivita enzymu je nižší než 1 %. Pro PAH je známo více než 400 alel, nemocní bývají složení heterozygoti, tj. mají 2 odlišné kauzální mutace.
• Hyperfenylalaninemie – mutace obou nebo jedné alely zachovává částečnou (reziduální) enzymovou aktivitu PAH, proto se neprojeví tak těžkými klinickými příznaky jako PKU. Je označována jako lehčí forma PKU.
• PKU může vzniknout i jinak než mutací pro PAH. Nízké procento všech PKU je způsobeno mutací v genu pro kofaktor PAH – tetrahydrobiopterin.

upravit Odkazy

upravit Související články

Dědičné metabolické poruchy

upravit Použitá literatura

THOMPSON, James Scott, Margaret Wilson THOMPSON a Robert L NUSSBAUM, et al. Klinická genetika: Thompson & Thompson. 6. vydání. Praha : Triton, 2004. 426 s. ISBN 80-7254-475-6.