Dědičné poruchy metabolismu aminokyselin

Dědičné poruchy metabolismu aminokyselin jsou AR dědičná onemocnění. Mezi nejčastější v ČR patří fenylketonurie a hyperfenylalaninemie (PKU/HPA). V novorozeneckém screeningu v ČR jsou zahrnuty: hyperfenylalaninemie a některé organické acidurie – nemoc javorového sirupu, izovalerová acidemie a glutarová acidurie.^[1]

	incidence	postižený enzym	OMIM	odkazy
hyperfenylalaninemie	1:6500 (ČR), 1:13 000 (svět)	fenylalaninhydroxyláza (98 %), tetrahydrobiopterin (2 %)	#261600	[1]
tyrozinemie I	1:100 000 (svět)	fumarylacetoacetáthydroláza	#276700	[2]
tyrozinemie II	vzácná	tyrozinaminotransferáza	#276600	[3]
tyrozinemie III	vzácná	4-hydroxyfenylpyruvát dioxygenáza	#276710	[4]
alkaptonurie	1:100 000 - 1:1 000 000 (svět), 1:19 000 (Slovensko)	homogentisát-1,2-dioxygenáza	#203500	[5]
homocystinurie	1-9:1 000 000 (svět)	cystationin ß-syntáza	#236200	[6]
cystinurie	1:7000 (USA)	defekt renálního transportu některých aminokyselin	#220100	[7]
nemoc javorového sirupu	1:185 000	dehydrogenáza větvených alfaketokyselin	#248600; #248611; #248610; #246900	[8]
izovalerová acidemie	1:230 000 (svět)	isovaleryl-CoA dehydrogenáza	#243500	[9]
glutarová acidurie	1:40 000 (běloši)	glutaryl-CoA dehydrogenáza	#231670	[10]
metylmalonová acidurie	vzácná	metylmalonyl-CoA mutáza	#251000	[11]
propionová acidemie	vzácná	propionyl-CoA karboxyláza	#606054	[12]
poruchy cyklu močoviny	1:30 000 (svět)

Obsah 1 Vrozené poruchy metabolismu fenylalaninu 2 Vrozené poruchy metabolismu tyrozinu 2.1 Tyrozinemie typ 1 2.2 Tyrozinemie typ 2 2.3 Přechodná tyrozinemie novorozenců 3 Vrozené poruchy metabolismu sirných AMK 3.1 Klasická forma homocystinurie 3.2 Cystinóza 3.3 Cystinurie 4 Vrozené poruchy metabolismu tryptofanu 4.1 Hartnupova choroba 4.2 Metylmalonová acidurie 4.2.1 Klinický obraz 4.2.2 Diagnóza 4.2.3 Terapie 5 Organické acidurie 6 Vrozené poruchy cyklu močoviny 6.1 Diagnostika 6.2 Terapie 7 Odkazy 7.1 Související články 7.2 Zdroj 7.3 Reference 7.4 Použitá literatura

Vrozené poruchy metabolismu fenylalaninu

• skupina onemocnění, při nichž dochází v organismu k hyperfenylalaninémii
• AR dědičná, gen je na 12. chromozomu, výskyt je 1:10 000
• typy:

• defekt fenylalaninhydroxylázy – klasická fenylketonurie (PKU)
• defekt dihydrobiopterinreduktázy – hyperfenylalaninémie typu II a III
• defekt biosyntézy dihydrobiopterinu (kofaktor) – hyperfenylalaninémie typu IV a V

• patogeneze – v organismu se hromadí fenylalanin a jeho alternativní metabolity (kys. fenylpyrohroznová, fenylmléčná, fenyloctová a o-hydroxyfenyloctová), ty se vylučují močí
  • dysbalance plazmatických AMK poškozuje vývoj mozku
  • po 6. roce již mozek nepoškozuje
  • fenylalanin brzdí enterální resorpci tyrosinu (soutěží spolu o transportér) → porucha syntézy melaninů (pigmentace kůže a vlasů je snížená)
• screening – používáme kapilární krev z patičky 4.− 5. den po narození
  • v době odběru by měl být novorozenec již alespoň tři dny na mléčné výživě
  • při propuštění dítěte z porodnice již 2. nebo 3. den – screening odebereme, ale po propuštění zajistí praktik odběr kapilární krve na kontrolní vyšetření
  • od 1. 10. 2009 se provádí celoplošný novorozenecký screening metodou tandemové hmotnostní spektrometrie
  • dříve: Guthrieho metoda – máme na agaru Bacillus subtilis a jeho kompetitivní inhibitor, přidáme krev, v přítomnosti Phe začne růst
• diagnózu lze z krve udělat na metabolické i molekulární úrovni, enzymatické vyšetření z biopsie jater není k diagnóze ani k léčbě potřeba, ale u všech dětí s PKU je třeba vyšetřit pterinový metabolismus k odlišení forem
• klinický obraz bez léčby: po narození je dítě bez klinických příznaků, postupně se opožďuje v psychomotorickém vývoji
  • zvracení, hyperaktivita a bezúčelné pohyby charakteru atetózy, časté epileptoformní křeče a změny na EEG
  • mikrocefalie, světlé vlasy, modré oči a na bledé kůži změny charakteru seboroické dermatitidy nebo ekzému
  • pot výrazně zapáchá po myšině
• léčba: nízkofenylalaninová dieta – výživa se sníženým příjmem přirozených bílkovin, denní potřeba AMK musí být suplementována směsí esenciálních AMK bez Phe, obohacená o ionty, stopové prvky a vitaminy – vždy v závislosti na věku dítěte
  • musíme snížit hladinu Phe na 100−300 µmol/l
  • potřeba dietní léčby je celoživotní, důležitá je později ještě hlavně v těhotenství (psychomotorická retardace plodu, mikrocefalie nebo VSV)

Vrozené poruchy metabolismu tyrozinu

• tyrosin se získává z fenylalaninu a v organismu se mimo proteosyntézy užívá též pro tvorbu katecholaminů a melaninu
• poruchy tyrosinu mají jak formu vrozenou, tak získanou
• syndrom definuje výrazně zvýšená hladina tyrosinu v krvi

Tyrozinemie typ 1

• AR dědičná, vzácná (1:100 000)
• deficit enzymu fumaryl acetoacetát hydroxylázy
• v krvi se hromadí metabolit sukcynilaceton, který poškozuje játra, ledviny, PNS a CNS
• první příznaky: první týdny až 1 rok, čím dříve, tím horší průběh
• klinický obraz chronického průběhu: hepatomegálie a biochemické známky poškození jater, vzniká cirhóza, může vyústit do jaterního selhání či do hepatocelulárního karcinomu
  • periferní neuropatie – paréza svalů – může vést až k respiračnímu selhání, paralytickému ileu
    • hypertonie až opistotonus, bolesti končetin
  • postižení ledvin – charakter Fanconiho sy
  • CNS – mentální retardace, zvláštním projevem je sebepoškozování nemocného
  • zvláštní zápach potu (jako vařená kapusta)
• často ale probíhá akutně – podobné příznaky jako galaktosémie: zvracení, průjem, horečka, hepatomegálie, žloutenka, hypoglykémie, hemoragická diatéza
• laboratoř: hypertyrosinémie, a jiné AMK můžou být zvýšené (zejména methionin)
  • nespecifická aminoacidurie
  • zvýšení aminotransferáz, hyperfosfatémie
  • v moči je zvýšena ALA (sukcinylaceton blokuje ALAdehydrogenázu)
• definitivní diagnóza: spočívá ve stanovení aktivity enzymu v biopsii jater nebo v kultuře fibroblastů
• prenatální diagnostika: stanovení sukcinylacetonu v amniální tekutině, nebo určení enzymové aktivity v choriu
• terapie: trochu může pomoci dieta bez tyrosinu, fenylalaninu a methioninu
  • nová léčba – podává se NTBC (2(nitro-4-trifenomethylbenzoil)-1-2-cyklohexandion) – blokuje enzym tvořící sukcinylaceton – především jako prevence hepatocelulárního karcinomu (ten obvykle limituje přežití dětí)
  • velmi účinná je transplantace jater

Tyrozinemie typ 2

• AR dědičná
• deficit enzymu tyrosin-aminotransferázy
• postižení očí, kůže a CNS
• herpetiformní postižení rohovky – bolest očí, slzení, fotofobie
• nápadná hyperkeratóza dlaní a chodidel
• u 50 % mentální retardace
• vysoká hladina tyrosinu, vylučuje se zvýšeně močí
• léčba: dieta bez fenylalaninu a tyrosinu

Přechodná tyrozinemie novorozenců

• přechodný vzestup tyrozinu v plazmě v prvních 2 týdnech života
• daná opožděným zráním enzymů tyrozinaminotransferázy nebo 4-hydroxyfenylpyruvátdioxygenázy v játrech^[2]
  • mají pozitivní Guthrieho test → zachytí je obvykle screening na PKU
  • lze podat vit. C, spontánní úprava
• vysoké hladiny tyrosinu v krvi jsou u skorbutu, hypertyroidismu a selhání jater

[editovat část]

Vrozené poruchy metabolismu sirných AMK

• methionin, homocystin, cystathion, cystein, cystin

Klasická forma homocystinurie

• AR dědičná
• porucha aktivity β-cystathionin syntethasy (dělá transsulfuraci methioninu na cystin)
• klinický obraz: projevy jsou celkem rozmanité a postihují různé tkáně a orgány
  • objevují se v batolecím nebo předškolním věku – porucha duševního vývoje, marfanoidní fenotyp (vysoká štíhlá postava, arachnodaktylie, kyfosa, skoliosa, osteoporóza), ektopie čoček, glaukom a centrální i periferní trombembolické příhody
  • luxace čoček způsobují silnou myopii, trombózy vznikají nejčastěji na bazi lební a ohrožují na životě, dochází ke gangrénám orgánů, které zpravidla ukončí život nemocného v 20.-30. roce
  • atrofie zrakového nervu, cor pulmonale, hypertenze
• laboratoř: zvýšení homocysteinu v krvi, častá metabolická osteopatie
  • nutno potvrdit na enzymatické a molekulární úrovni
• dif.dg: homocysteinémie je i při – poruše metabolismu metylmalonové kys., kobalaminu nebo při nedostatku B12
• terapie: část pacientů příznivě reaguje na megadávky pyridoxinu (B6)
  • je nutné zahájit dietní léčbu s omezeným přísunem methioninu
  • je dostupná prenatální diagnostika

Cystinóza

• je důsledkem deficitu lyzosomů buněk uvolňovat cystin, který se v nich pak hromadí
• hromaděním je postižen RES (slezina, játra, uzliny a kostní dřeň), depozita lze prokázat i v bb. tubulů ledvin a spojivek
• laboratoř: projevy poškození ledvin – glykosurie, fosfaturie, albuminurie, hyperaminoacidurie, chronická acidóza a uremie
  • povšechná aminoacidurie je dána poklesem GF, což brzy vyústí v selhání ledvin

Cystinurie

• vrozená porucha transportu AMK – cystinu, lyzinu, ornitinu a argininu v ledvinách a ve střevě
• klinický projev: cystinová urolitiáza

[editovat část]

Vrozené poruchy metabolismu tryptofanu

• Esenciální AMK, mj. na tvorbu kyseliny nikotinové a serotoninu.

Hartnupova choroba

• AR dědičná.
• Podkladem je abnormální resorpce neutrálních AMK ve střevě a v ledvinách.
• Obvykle nevyvolává žádné klinické příznaky.
• Příp. je v popředí fotosenzitivita kůže.

Metylmalonová acidurie

• Patří do skupiny organických acidurií.
• Porucha metylmalonyl-CoA mutázy (přeměňuje izoleucin, valin, methionin a threonin, podílí se na syntéze CHOL a MK).
• AR dědičná.

Klinický obraz

• Krátké bezpříznakové období po narození;
• pak zvracení;
• letargie;
• progredující porucha vědomí;
• edém mozku;
• selhání jater a ledvin;
• děti umírají pod obrazem sepse, krvácení nebo šokového stavu;
• v akutním stádiu – ketoacidóza a laboratorní známky jaterního a ledvinného selhání;
• v krvi i moči je vyšší glycin, valin, methionin a některé organické kyseliny, hlavně metylmalonová.

Diagnóza

• Vyšetření organických kyselin a AMK v moči a krvi;
• přesný typ defektu určí enzymatické vyšetření kultivovaných fibroblastů.

Terapie

• Při podezření by měl být zastaven přísun bílkovin a musí se zabránit katabolismu – koncentrovaná glc infúze;
• při včasné léčbě může být prognóza dobrá;
• u kriticky nemocných musíme k detoxikaci užít eliminační metody;
• se sestupnou účinností: hemodialýza, hemodiafiltrace, peritoneální dialýza a výměnná transfúze;
• nutná je celoživotní dieta s omezením příjmu přirozených bílkovin s přídavkem směsi eseciálních AMK bez izoleucinu, valinu, methioninu a threoninu.

Organické acidurie

[editovat část] Organické acidurie jsou skupina několika desítek onemocnění se společnou charakteristikou: vylučování karboxylových kyselin v moči. Organické kyseliny se v těle hromadí při poruše metabolismu zejména aminokyselin, dále pak mastných kyselin a sacharidů, vzácně jiných látek.

Dědičnost:

• AR

Patogenese:

• porucha cytosolové, mitochondriální či peroxisomální metabolické dráhy (deficit enzymu, deficit kofaktorů)
• hromadění substrátu před poruchou

Příznaky:

• jsou různé podle typu acidurie, mnohokrát nespecifické
• vysoce suspektní je zvláštní zápach
• často metabolická acidóza
• často hyperamonémie

Formy:

1. Akutní novorozenecká
   • závažná porucha intermediárního metabolismu
   • projeví se v prvních dnech či týdnech života
2. Intermitentně probíhající
   • částečný deficit enzymu, který postačuje pro intermediární metabolismus za normálních podmínek
   • vyvolávající podnět je zvýšený katabolismus (např. operace), zvýšený přívod bílkovin, dlouhé hladovění
   • projevují se atakami akutní encefalopatie, acidózou, hypoglykémií
3. Chronicky probíhající
   • méně běžná, progresivní, těžko ovlivnitelná
   • poruchy CNS

Mezi organické acidurie vyšetřované v rámci celoplošného novorozeneckého screeningu v ČR patří:

• glutarová acidurie typ I (GA I)
• izovalerová acidurie (IVA)
• leucinóza (MSUD)

Vrozené poruchy cyklu močoviny

Poruchy cyklu močoviny tvoří skupinu enzymatických poruch, jejichž důsledkem je nahromadění dusíku ve formě amoniaku, který je pro organismus velice toxický a způsobuje ireverzibilní poškození mozku. Klinická manifestace těchto nemocí bývá již první dny života. Hyperamonemie způsobuje křeče, zvracení a koma. U starších dětí se tyto poruchy projevují nejčastěji psychomotorickou retardací, neprospíváním, zvracením, poruchami chování, opakovanými mozečkovými ataxiemi a bolestmi hlavy. Četnost poruch cyklu močoviny je přibližně 1:30 000.^[3][2]

Zahrnují 5 dědičně podmíněných poruch:

	poškozený enzym	umístění	typ dědičnosti
Hyperamonémie I	karbamoylfosfátsyntetáza (CPS1)	mitochondrie	AR dědičná
Hyperamonémie II	ornitinkarbamoyltransferáza (OTC)	mitochondrie	X vázaná, projevy také u heterozygotních dívek
Citrulinémie	argininsukcinátsyntetáza (ASS)	cytosol	AR dědičná
Argininsukcináturie	argininsukcináza (ASL)	cytosol	AR dědičná
Argininémie	argináza (ARG1)	cytosol	AR dědičná

Diagnostika

• hyperamonemie; ABR – nejprve respirační alkalóza, později metabolická acidóza
• chromatografie aminokyselin v plazmě: zvýšená koncentrace glutaminu a kyseliny glutamové, snížená hladina argininu; zvýšená koncentrace aminokyselin před enzymatickým defektem a snížené koncetrace aminokyselin za defektem
• orotová kyselina v moči: zvýšena při poruchách všech enzymů kromě CPS1
• biopsie jater: stanovení enzymatické aktivity z jaterní tkáně
• analýza mutací^[2]

Terapie

• první pomoc: přeměna katabolismu na anabolismus (i.v. vysoké dávky glukózy s inzulinem, vysokokalorická parenterální výživa) a detoxikace (benzoát sodný, fenylbutyrát, ev. hemodialýza, hemofiltrace)
• substituce chybějících aminokyselin (obvykle argininu a citrulinu)
• celoživotně snížení příjmu bílkovin a jejich substituce směsí esenciálních aminokyselin
• při těžkém postižení transplantace jater^[2]

Odkazy

Související články

• Dědičné poruchy metabolizmu cukrů
• Dědičné poruchy metabolizmu tuků
• Poruchy metabolismu aromatických a větvených aminokyselin

Zdroj

• BENEŠ, Jiří. Studijní materiály [online]. ©2007. [cit. 2010-04]. <http://www.jirben.wz.cz/>.

Reference

1. ↑ VOTAVA, F, T ADAM a J ZEMAN, et al. Informace o chorobách vyšetřovaných v ČR [online]. Poslední revize 2011, [cit. 2011-01-29]. <http://www.novorozeneckyscreening.cz/index.php?pg=lekari--informace-o-chorobach-vysetrovanych-v-cr>.
2. ↑ ^{a b c d} MUNTAU, Ania Carolina. Pediatrie. 4. vydání. Praha : Grada, 2009. s. 102. ISBN 978-80-247-2525-3.
3. ↑ TASKER, Robert C., Robert J. MCCLURE a Carlo L. ACERINI. Oxford Handbook od Paediatrics. 1. vydání. New York : Oxford University Press, 2008. 936 s. ISBN 978-0-19-856573-4.

Použitá literatura

• HRODEK, Otto a Jan VAVŘINEC, et al. Pediatrie. 1. vydání. Praha : Galén, 2002. ISBN 80-7262-178-5.

• ŠAŠINKA, Miroslav, Tibor ŠAGÁT a László KOVÁCS, et al. Pediatria. 2. vydání. Bratislava : Herba, 2007. ISBN 978-80-89171-49-1.