Cytostatika

Z WikiSkript

Druhy chemoterapeutik dle mechanismu účinku:

1. Inhibice mitózy
   • Inhibice polymerace mikrotubulů: vinca alkaloidy (vincristin, vinblastin, vinorelbin)
   • Hyperstabilizace mikrotubulů: taxány (paclitaxel, docetaxel)
2. Inhibice replikace DNA
   • Prekurzory DNA – antimetabolity (S fáze): antifoláty (kyselina listová), analogy purinů, analogy pyrimidinů, inhibitory ribonukleotid-reduktázy
   • Inhibitory topoizomeráz (S fáze): inhibitory topoizomerázy I, inhibitory topoizomerázy II, inhibitory izomerázy II + interkalátory
   • Látky působící alkylačním nebo interkalačním mechanismem (po celou dobu BC): alkylační činidla, platinové deriváty, neklasická alkylační činidla, alkylace + interkalace
3. Ostatní
   • Inhibitory enzymů: farnesyltransferázy, cyklindependentních kináz (CDKi), proteasomů, PARP inhibitory

Obsah 1 Inhibice mitózy 1.1 Inhibice polymerace mikrotubulů 1.1.1 Vinca alkaloidy (vincristin, vinblastin, vinorelbin) 1.2 Hyperstabilizace mikrotubulů 1.2.1 Taxány (paclitaxel, docetaxel) 2 Inhibice replikace DNA 2.1 Prekurzory DNA – antimetabolity (S fáze) 2.1.1 Antifoláty (kyselina listová) 2.1.2 Analogy purinů 2.1.3 Analogy pyrimidinů 2.1.4 Inhibitory ribonukleotid reduktázy 2.2 Inhibitory topoizomeráz (S fáze) 2.2.1 Inhibitory topoizomerázy I 2.2.2 Inhibitory topoizomerázy II 2.2.3 Inhibitory izomerázy II + interkalátory 2.3 Látky působící alkylačním nebo interkalačním mechanismem (po celou dobu BC) 2.3.1 Alkylační činidla 2.3.2 Platinové deriváty 2.3.3 Neklasická alkylační činidla 2.3.4 Alkylace + interkalace 3 Ostatní 3.1 Inhibitory enzymů 3.1.1 Inhibitor farnesyltransferázy 3.1.2 Inhibitory cyklindependentních kináz (CDKi) 3.1.3 Inhibitor proteasomů 3.1.4 PARP inhibitory 3.2 Nezařazené 4 Odkazy 4.1 Související články 4.2 Externí odkazy 4.3 Použitá literatura

[editovat] Inhibice mitózy

[editovat] Inhibice polymerace mikrotubulů

[editovat] Vinca alkaloidy (vincristin, vinblastin, vinorelbin)

• poprvé získány z barvínku lékařského (Vinca rosea), nyní syntetické
• pevně se váží na buněčné mikrotubuly a blokují jejich funkci
• místem vazby je mikrotubulární protein tubulin, specificky se váží na obě jeho podjednotky (α a β) během S fáze buněčného cyklu
• navázání na tubulin ukončuje formaci mikrotubulů, vyvolává jejich depolymerizaci a rozpuštění mitotického vřeténka
• výsledkem je zástava mitózy
• ovlivňují i mikrotubuly, které umožňují chemotaxi, migraci, intracelulární transport, pohyb organel,…

Nežádoucí účinky:

• vinkristin: neurotoxicita (největší z vinca alkaloidů) – parestezie na akrech, porucha svalových reflexů, svalového tonu, motoriky a paralytický ileus, kožní reakce, hypertenze nebo hypotenze, kardiovaskulární poruchy, atrofie očního nervu nebo korová slepota, polyurie, dysurie, porucha sekrece ADH, bronchospazmus, alopecie (vypadávání vlasů) nebývá častá / u hematologických maligních chorob
• vinblastin: neurotoxicita (méně)
• vinorelbin: neurotoxicita (nejmenší), krátkodobá reverzibilní myelosuprese, minimální emetické působení, nitrožilní aplikace může způsobit flebitidu / u ca prsu, plic, hematologické nádory

[editovat] Hyperstabilizace mikrotubulů

[editovat] Taxány (paclitaxel, docetaxel)

• cytostatika odvozená od rostlinného alkaloidu taxolu z kůry stromu Taxus brevifola, v současnosti se získává semisynteticky z rostlinného prekurzoru, který se získává z jehličí evropského tisu Taxus baccate
• rovněž se vážou na mikrotubuly, vazebné místo je ale jiné
• navázání taxanů inhibuje depolymerizaci mikrotubulů, která normálně v buňce nastává na konci buněčného dělení
• buňky s nerozloženými tubuly se přestávají dělit a růst
• taxány dobře pronikají do tělesných dutin, příp. do retinové tekutiny (výpotek), nepronikají do CNS, exkrece hepatobiliární cestou

Nežádoucí účinky:

• společné: neutropenie, hypersensitivní reakce způsobené uvolněním histaminu, poruchy srdečního rytmu, alergická reakce může přejít až do anafylaxe, neurotoxicita, retence tekutin, zánět v místě paravenózní aplikace či v průběhu žíly, do níž byla jejich infuze podána
• paklitaxel: neurotixicita (periferní polyneuropatie), alopecie, emetogenní, mukozitida, anorexie, bolesti kloubů, svalů, nekrosa při paravenozním úniku/u ca prsu, vaječníků
• docetaxel: granulocytopenie, hypersensitivní reakce, emetogenní, nechutenství, mukozitida, artalgie, myalgie, dermatotoxicita

[editovat] Inhibice replikace DNA

[editovat] Prekurzory DNA – antimetabolity (S fáze)

[editovat] Antifoláty (kyselina listová)

Metotrexát

• inhibuje enzym dihydrofolátreduktázu, který je zodpovědný za redukci kyseliny listové na kyselinu tetrahydrolistovou
• po jeho aplikaci se koncentrace tetrahydrofolátu v buňce prudce sníží
• tetrahydrofolát, koenzymem přenášející jednouhlíkaté radikály (metylové, formylové a metylenové skupiny), které jsou potřebné pro syntézu purinových bází a pro opravy NK
• methylentetrahydrofolát je dále potřebný pro přeměnu deoxyuridinmonofosfátu na deoxytymidinmonofosfát
• syntéza NK je tak narušena hned v několika stupních, uvedené mechanismy ale postihují jak nádorové, tak i zdravé buňky
• nádorové buňky by ale měly být postiženy více, protože je v nich intenzivnější proces polyglutamylace (vázání glutamylových skupin na metotrexát), polyglutamylové formy metotrexátu mají větší afinitu k dihydrofolátreduktáze
• antidotum je leukovorin-kyselina tetrahydrolistová

Nežádoucí účinky:

• toxické projevy hlavně na endotelových a epitelových tkáních (sliznice, kůže), na kůži může způsobit fotosenzibilitu, svědění, exantém, toxickou kožní reakci a zcela výjimečně Lyellův syndrom, alopecie, zvracení, průjem, toxická mukozitida, intestinální krvácení, ulcerace sliznice dutiny ústní i celého zažívacího traktu, působí toxicky na gonády, pokles neutrofilů a trombocytů, dlouhodobé podávání malých dávek může způsobit jaterní poškození (fibróza) osteoporózu, vysoké dávky mají přímou nefrotoxickou aktivitu / u osteogenního sarkomu, imunosupresivní indikací je psoriáza, psoriatická a revmatoidní artritida

Pemetrexed

• je podobný kyselině listové – inhibuje:
  1. dihydrofolátreduktázu
  2. thymidylát syntázu (deoxyuridin + N5, N10 metyl 4HF → dTMP)
  3. glycinamid ribonukleotid formyltransferázu

Leukovorin (kyselina folinová)

• derivát metabolitu kyseliny tetrahydrolistové (redukované formy kys. listové)
• zdroj tetrahydrofolátu – nevyžaduje aktivitu DHFR
• používá se při vysokých dávkách metotrexátu nebo s 5FU (zvýšením aktivity některých enzymů zvyšuje účinek) – ca GIT

[editovat] Analogy purinů

Účinkují:

1. inhibicí adenosin deaminázy – Pentostatin
2. thiopuriny inhibují syntézu a metabolismus purinů – Merkaptopurin

Nežádoucí účinky:

• myelosuprese, toxické poškození sliznic, zažívací potíže (stomatitida, průjem), reverzibilní hepatotoxicita / u akutní lymfatické leukémie, jiné maligní lymfoproliferativní nemoci

[editovat] Analogy pyrimidinů

5-fluorouracil, capecitabin, gemcitabin

• inhibují thymidylát syntázu (5FU, Capecitabin) – Ca GIT
• inhibují DNA polymerázu
• inhibují ribonukleotid reduktázy (Gemcitabin) – ca pankreatu
• inhibují metylaci DNA

Nežádoucí účinky:

• 5-FU: mukozitida, myelosuprese, alopecie, fotosenzitivita, hand-foot syndrom, hyperpigmentace /u ca plic, prsu, GIT
• capecitabin: jen výjimečně myelotoxicita a alopecie, nevolnost, zvracení, průjem
• gemcitabin: myelosuprese, chřipkové příznaky, méně často mukozitida a hepatotoxicita, emetický potenciál není výrazný, alopecie při monoterapii není častá, nefrotoxicita s proteinurií a hematurií, dušnost či bronchospazmus jsou řídké

[editovat] Inhibitory ribonukleotid reduktázy

Hydroxyurea

• sloučenina chemicky podobná močovině
• v buňce blokuje enzym ribonukleotidreduktázu, který je zodpovědný za konverzi ribonukleotidů na odpovídající deoxyribonukletidy
• zablokováním tohoto enzymu se zastaví tvorba deoxyribonukleotidů
• inhibuje však i syntézu pyrimidinů
• uvedené mechanismy poškozují buňky hlavně v S-fázi

Nežádoucí účinky:

• myelotoxicita, exantémy, hyperpigmentace, zažívací problémy, nevolnost, zvracení, anorexie, zvýšení jaterních transamináz, hyperbilirubinemie, neurologické problémy, únava, poruchy mikce, funkce ledvin, horečka, akutní pneumonitida, pigmentové proužky na nehtech

[editovat] Inhibitory topoizomeráz (S fáze)

[editovat] Inhibitory topoizomerázy I

Topotecan – ca ovárií + SCLC

Irinotecan – ca colon

[editovat] Inhibitory topoizomerázy II

Etoposid – ca plic, testikulární nádory …

[editovat] Inhibitory izomerázy II + interkalátory

Antracykliny (antracyklinová ATB)

• kmeny bakterií streptomyces
• kromě inhibice T II působí též intekalačně

Doxorubicin, Epirubicin – ca prsu, ovárií, hematologické malignity, …

[editovat] Látky působící alkylačním nebo interkalačním mechanismem (po celou dobu BC)

[editovat] Alkylační činidla

• ve své struktuře obsahují reaktivní alkylové skupiny (elektrofilní), tyto elektrofilní skupiny atakují negativně nabité (nukleofilní – bohaté na elektrony) části molekul
• nukleofilní skupiny představují ta místa molekul, kde jsou atomy kyslíku, dusíku nebo fosforu, jde o aminoskupiny, imidazolové, karboxylové, sulfhydrilové či fosfátové skupiny
• elektrofilní skupina vytváří nukleofilní kovalentní vazbu
• alkylace DNA způsobuje mnoho defektů, odloučení purinové báze, zlomy v jednom či ve dvou vláknech DNA, vnitřní vazby v řetězci či mezi řetězci, tím se poškodí genetická informace buňky a není-li zavčas opraven, buňka umírá
• účinnost alkylačních cytostatik je tedy závislá na aktivitě reparačních mechanismů jednotlivých buněk

Nežádoucí účinky:

• obecně: Tím, že jsou schopna zabíjet i pomalu proliferující nádorové buňky, poškozují také pomalu proliferující kmenové buňky krvetvorby, způsobují dlouhodobé a někdy trvalé poškození. Dále amenorea, oligospermie, vedoucí k trvalé neplodnosti, mutagenní a karcinogenní působení, které může způsobit akutní leukémii nebo myelodysplastický syndrom
• cyklofosfamid: myelosuprese, uroteliální toxicita, zvracení, alopecie, poškození ledvin, plicní fibróza, porucha sekrece ADH, přechodný DM

[editovat] Platinové deriváty

Cisplatina, karboplatina, oxaliplatina

• nealkylují v pravém slova smyslu – nemají alkylovou skupinu – pouze podobný účinek jako alkylační činidla
• vážou se s DNA za vzniku interkalačních vazeb znemožňujících replikaci a reparační pochody
• základem kombinovaných CHT režimů mnoha solidních tumorů (sarkomy, OC, ca plic,…)

Nežádoucí účinky:

• cisplatina: silně nefrotoxická, poškozuje tubulární funkce, což se projevuje poklesem glomerulární filtrace a izolovanými ztrátami Mg, které mohou vést až k tetanii, periferní neuropatie a poškození sluchu, poškození Cortiho orgánu je ireverzibilní, výpad sluchu pro vysoké tóny je běžný, poškození zrakového nervu, kortikální slepota či edém papily jsou výjimečné, emetogenní efekt
• karboplatina: méně neurotoxická, útlum krvetvorby, ototoxicita méně, alopecie, méně emetogenní, dermatitida, mukozitida, alergické reakce, svědění kůže, změny chuti
• oxaliplatina: senzorická neuropatie (dysestezie končetin, obličeji a úst), poruchy polykání, nevolnost, zvracení, není nefrotoxická a ototoxická

[editovat] Neklasická alkylační činidla

Dacarbazine – maligní melanom, hematologické malignity

Temozolomid – glioblastom G IV

[editovat] Alkylace + interkalace

Bleomycin

• glykopeptidové ATB
• prod. streptomycet
• HD, testikulární nádory

Mitomycin

• prod. streptomycet
• ca prsu, ca močového měchýře,…

[editovat] Ostatní

[editovat] Inhibitory enzymů

[editovat] Inhibitor farnesyltransferázy

Tipifarnib (FTaseI)

• brání přichycení Ras proteinu do buněčné membrány
• bohužel zablokováním Ftase může být Ras (K i N) modifikován i GGTase (geranylgeranyl transferase)
• blokace obou cest ↑↑↑ toxicita
• ve fázi klinického výzkumu

[editovat] Inhibitory cyklindependentních kináz (CDKi)

Seliciclib

• preferenčně inhibuje CDK2, 7 a 9
• in vitro aktivuje apoptózu maligních buněk
• t. č. ve fázi klinických studií v indikaci NSCLC a leukémie

[editovat] Inhibitor proteasomů

Bortezomib

• inhibitor proteasomu (inhibuje jeho chymotrypsin-like proteolytickou aktivitu)
• vede k zástavě BC stabilizací negativních regulátorů BC (nejsou degradovány) → indukce apoptózy
• prokázaná účinost u myelomu a lymf. z plášť bb.

[editovat] PARP inhibitory

Poly ADP Ribose Polymerase inhibitor

• PARP se spolu s produktem genů BRCA1/2 podílí na reparaci 1 a 2 řetězcových zlomů DNA
• více účinný u nádorů s mutací v BRCA1/2

Olaparib

• povzbuzující výsledky u hered. formy BC, OC a ca prostaty

[editovat] Nezařazené

Trabectidin

• izolován ze sumek
• I: sarkomy měkkých tkání
• ne zcela vyjasněný mech. účinku
• zdá se, že redukuje molekulární O₂ za vzniku superoxidu auto-redoxním dějem v blízkosti DNA → poškození

Tensirolimus

• specifický inhibitor mTOR (mammalian target of rapamycin) kinázy, která modifikuje prorůstové signály
• při nadměrné aktivaci ↑ cyklin D a HIF – stimulace VEGF
• u ca ledvin, kde má často zvýšenou aktivitu

Oblimersen

• blc2 antisense oligonukleotid – blokuje produkci BCL2 proteinu – inhibitoru apoptózy
• ve fázi klin. výzkumu

[editovat] Odkazy

[editovat] Související články

• Protinádorová terapie

[editovat] Externí odkazy

• Leukoencefalopatie indukovaná cytostatickou léčbou

[editovat] Použitá literatura

• přednáška MUDr. Matějů
• ADAM, Z – VORLÍČEK, J – KOSTÍKOVÁ, J. Obecná onkologie a podpůrná léčba. 1. vydání. Praha : Grada, 2003. 346 s. ISBN 80-247-0677-6.