Glykogenózy

Z WikiSkript

Glykogenózy (glycogen storage disease, GSD) jsou dědičné metabolické poruchy s deficitem aktivity enzymu nebo transportního proteinu, které mají za následek buď abnormální strukturu glykogenu, nebo jeho abnormální obsah v tkáních. Dědičnost všech typů GSD je autosomálně recesivní, výjimkou jsou pouze dva podtypy GSD IX, u kterých je dědičnost vázána na X-chromozom.

Etiopatogeneze[upravit upravit | editovat zdroj]

Příčina těchto chorob je nulová nebo nedostatečná syntéza funkčních proteinů (enzymů a transportérů), které se účastní buď glykogenolýzy nebo glykogenosyntézy. Podle toho, o který enzym jde, je možno glykogenózy rozdělit do několika typů, které se liší jak klinickým průběhem, tak i biochemickým nálezem a prognózou.

Biochemický obraz[upravit upravit | editovat zdroj]

Nejčastěji v laboratorním vyšetření dominují tyto příznaky:

Laboratorní nález Glykogenóza (typ)
I III VI
Hypoglykemie +++ ++ +
Hyperlaktacidemie ++ - -
Metabolická acidóza + - -
Hyperlipidemie ++ +/- +/-
Hyperurikemie + +/- -

Dělení[upravit upravit | editovat zdroj]

Souhrn dělení a základních znaků najdete na podstránce Klasifikace a základní charakteristiky glykogenóz.

Podle typu střádání
  • se střádáním v cytosolu – všechny GSD kromě II
  • se střádáním v lysosomech – GSD II
Podle orgánového postižení
  • generalizované: II, IV
  • jaterní: Ia, Ib, III, VI, IX, 0
  • svalové: V, VII; postižení svalstva může být součástí typu II, III, IX
  • s postižením myokardu: II, III, jeden z podtypů IX
  • s postižením ledvin: Ia, Ib
  • mozkové: deficit větvícího enzymu (glukan 1-6 transferáza)
Přehled glykogenóz typu I-V[1]
typ glykogenózy poškozený enzym místo střádání hlavní klinické znaky
I – von Gierkova glukóza-6-fosfatáza játra, ledviny pomalý růst, hypoglykemie, hepatomegalie
II – Pompeho lyzosomální α-glukosidáza svaly, játra srdeční selhání, hypotonie
III – Corriho enzym odvětvující glykogen játra, svaly pomalý růst, svalová slabost, hypoglykemie
IV – Andersenova enzym větvící glykogen játra, svaly neprospívání, jaterní selhání, svalová slabost
V – McArdleho fosforyláza svaly svalová slabost, křeče

Svalové glykogenózy[upravit upravit | editovat zdroj]

  • příznaky: svalová slabost a ochablost, únava, při zvýšené námaze bolesti svalů a ataky myolýzy (ev. i hemolýzy)
  • Projevují se obvykle po 20. roce života
  • laboratorní nález: zvýšená hladina CK-MM, AST, ALT, LDH; v moči myoglobinurie; protože svalová tkáň neovlivňuje homeostázu glukózy, u typu V, VII (výhradně svalové GSD) není ve výsledcích krevního rozboru hyperlaktacidémie a dyslipidémie
  • léčba: symptomatická; prokázán příznivý vliv zvýšeného příjmu bílkovin

Jaterní glykogenózy[upravit upravit | editovat zdroj]

Glykogenóza typu 0 (aglykogenóza)[upravit upravit | editovat zdroj]

Chybění enzymu glykogensyntetázyjátrech (ve svalech, leukocytech a enterocytech nechybí). Jaterní glykogen je snížen pod 2 % obvyklého.

Klinický obraz

Stavy těžkých hypoglykémií s křečemi – vedou k poškození mozku a k mentální retardaci. Vyskytují se hlavně ráno, po nočním hladovění, jsou provázeny ketonémií. Po aplikaci glukózy pozorujeme protrahovanou hyperglykémii (jelikož se glukóza nemůže ukládat právě ve formě glykogenu) a zvýšení laktátu v séru (játra netvoří glykogen, glukóza se metabolizuje na laktát).

  • Neodkladná diagnostika je nezbytná k přežití dítěte.
  • Epizodám hypoglykémií lze předcházet častým podáváním jídel bohatých na bílkoviny.

Glykogenóza typ Ia (von Gierkova nemoc, hepatorenální)[upravit upravit | editovat zdroj]

Porucha aktivity glukóza-6-fosfatázy (přeměňuje glukóza-6-P na glukózu, ta je v případě potřeby uvolňována z jater do krve). AR dědičné onemocnění, gen je na 17. chromosomu.

Klinický obraz

Začíná v kojeneckém věku progredující hepatomegalií (jaterní funkce jsou normální, cirhóza se nerozvíjí) a hypoglykemickými křečemi nalačno.

  • Během horečnatých stavů jsou hypoglykémie častější a doprovází je laktátová acidóza (hyperlaktacidémie je důsledkem nadbytku glukosa-6-fosfátu, který je při nemožnosti hydrolýzy na glukosu, metabolizován dále glykolýzou, jejímiž produkty jsou laktát a pyruvát) s Kussmaulovým dýcháním.
  • Charakteristická facies: „doll face“ (obličej panenky).
  • Organismus se na hypoglykémii adaptuje – klesá sekrece inzulinu, to aktivuje lipázu v tukové tkáni → dojde k hyperlipoproteinémii → jejich zvýšeným odbouráváním vznikají ketolátky, které se spolu s laktátem podílejí na acidóze.
  • Podání glukagonu nezvyšuje glukózu, ale laktát.
  • Galaktóza, fruktóza a glycerol taktéž vyžadují pro přeměnu v glukózu jaterní G-6-Pázu → podání sacharózy a laktózy vede k hyperlaktacidémii s pouze malým vzestupem hladiny glukózy v krvi.
  • Zpomaluje se růst a puberta se opožďuje.
  • V dospělosti se mohou objevit xantomy, nefromegalie a s ní související poruchy ledvin s hypertenzí, dna, adenomy v játrech.
Laboratoř
  • hypoglykémie nalačno (časté jen u kojenců a batolat)
  • hyperlipidémie a hyperlaktacidémie, která blokuje vylučování kys. močové a podmiňuje hyperurikémii
Diagnostika
  • UZ: hepatomegalie a nefromegalie, v játrech mohou být adenomy
  • Biopsie jater: steatóza a zmnožení glykogenu
Terapie

Cílem je zabránit stavům těžké hypoglykémie a MAc

  • dietní terapie – frekventní podávání výživy s omezením živočišných tuků, laktózy, sacharózy a fruktózy
  • Od batolecího věku podáváme po každém jídle kukuřičný škrob.
  • V noci je vhodná kontinuální výživa nazogastrickou sondou tak, abychom 30 % denního příjmu podali v noci.
  • Při akutním metabolickém rozvratu s laktátovou acidózou během infekcí musíme podávat i.v. glukózu.
  • Podpůrná farmakoterapie: podávání inhibitoru xantinoxidasy (allopurinol) k prevenci dny a urátové nefropatie (protože je však kys. močová silný antioxidant, je snaha udržet její hladinu v krvi na horní hranici normálního rozmezí); při závažné hypertriacylglycerolémii – kys. nikotinová a fibráty (ke snížení rizika cholelithiázy a pankreatitidy).
Komplikace

Jaterní adenomy, osteopenie, anémie, polycystická ovaria, plicní hypertenze, deprese (vyčerpávající léčba).

Prognóza

V dětství je dobrá, v dospělosti hrozí rozvoj jaterních, renálních a kardiovaskulárních komplikací.

Glykogenóza typ I non a[upravit upravit | editovat zdroj]

Defekt glc-6-P translokasy (transportér glukosa-6-fosfátu přes membránu ER).

Klinický obraz

Je neodlišitelná od Ia.

  • Mezi další příznaky patří – neutropenie s dysfunkcí neutrofilů → časté infekce respiračního traktu, močových cest a kůže.
  • Většina pacientů má projevy nespecifického střevního zánětu (protrahované průjmy).
Farmakoterapie

Profylaxe s cotrimoxazolem; podávání GCSF (granulocyte colony-stimulating factor, faktor stimulující tvorbu granulocytů) → dlouhodobě však vede k hypersplenismu, karcinomu ledvin, AML.

Klinický obraz u Pompeho choroby

Glykogenóza typ II (generalizovaná, Pompeho choroba)[upravit upravit | editovat zdroj]

V roce 1932 popsal tuto chorobu holandský patolog dr. J. C. Pompe[2]. Jedná se o AR dědičné onemocnění způsobené mutací genu pro lysozomální kyselou α-1,4-glukosidázu (GAA).

  • Gen pro GAA byl lokalizován na dlouhém raménku 17. chromozomu (17q23)[2].

Následkem deficitu nebo nedostatečné aktivity enzymu GAA dochází k akumulaci lysozomálního glykogenu v mnoha tkáních, především v kosterních svalech a u kojenců i v myokardu, v menší míře také v endotelu cévního systému, v CNS (především v astrocytech), v játrech a ledvinách[2].

  • Incidence: 1:40 000, v ČR jsou v současnosti diagnostikováni 4 pacienti (předpokládá se ale značné poddiagnostikování této choroby díky nedostatečnému novorozeneckému screeningu)[2].

Prenatální diagnostika je možná – nález abnormálních lyzosomů v amniocytech.

Klinický obraz[upravit upravit | editovat zdroj]

Klasická infantilní forma (IIa)[upravit upravit | editovat zdroj]

  • Postihuje kojence (enzymopatie) − vždy letální.
  • Během týdnů a měsíců se dítě stane zcela hypotonickým – chabě saje (→neprospívání), dýchá povrchně (→ náchylnost k respiračním infekcím a spánkové apnoe).
  • Zřetelná kardiomegalie, na EKG vysoké P, zkrácený PQ a převodové poruchy.
  • Játra mírně zvětšená, popsána také makroglosie.
  • Vědomí není porušeno, intelekt také ne.
  • Časté aspirační pneumonieatelektázami
  • Smrt kolem 2 let na respirační selhání.
Laboratorní nález

Zvýšená hladina jaterních a svalových enzymů v krvi (ALT, AST, LDH, CK). V moči přítomnost oligosacharidů.

Pozdní typ − juvenilní a adultní forma (IIb)[upravit upravit | editovat zdroj]

  • Postihuje starší děti a dospělé (enzymopenie)
  • Klinicky heterogenní (dáno množstvím různých mutací, které se mohou v genu pro GAA vyskytovat; bylo jich popsáno již přes 200) → závažnost je dána zbytkovou aktivitou enzymů.
  • kardiomegalie je menší, EKG normální, často arytmie.
  • Smrt obvykle okolo 30. až 40. roku života (podle věku manifestace). Někdy nemusí zkracovat délku života, umožňuje sedavé zaměstnání.
Příznaky

Dominuje postižení svalů (svalová slabost, hypotonie) pánevního pletence (obtížné vstávání) a faryngu (problémy s příjmem potravy), zasaženo je také respirační svalstvo (apnoické pauzy ve spánku, dušnost) → nejčastější příčinou smrti je respirační selhání; myokard však postižen nebývá.

Diagnostika
  • Klinické vyšetření.
  • Laboratorní nález snížené aktivity GAA v leukocytech nebo fibroblastech.
  • Molekulárně-biologicky zjištěná mutace genu pro daný enzym.
  • Průkaz depozit glykogenu v bioptickém vzorku (svalu).
  • Biopsie kůže – elektronovým mikroskopem zjistitelná abnormalita lysosomů.
Léčba

Pouze zpomaluje progresi; enzymová substituční terapie (ERT – enzyme replacement therapy) preparátem Myozyme® (infuzní formou), obsahuje prekurzor GAA α-glukosidázu, která je kyselým prostředím v lysosomech přeměněna na aktivní enzym; symptomatická terapie (rehabilitace, podpůrná medikace, balneoterapie).

Glykogenóza typ III (Coriho nemoc, Forbesova nemoc)[upravit upravit | editovat zdroj]

Vzácné AR dědičné onemocnění. Jedná se o poruchu enzymů odbourávajících větvení glykogenu (debrancher 1,6-glukosidasy a 1,4-glukantransferasy). Vyvolává podobný obraz jako GSD I, má ale mírnější průběh.

Glykogenóza typ IV (Andersenova choroba)[upravit upravit | editovat zdroj]

Vzácné AR dědičné onemocnění, dosud popsáno asi 10 případů. Defektní enzym je glukan-1-6-transferaza (větvící enzym) → hromadění polysacharidu bez větvících bodů.

Infantilní typ[upravit upravit | editovat zdroj]

Projevy

Těžké postižení jater (cirhóza, hepatosplenomegalie, portální hypertenze) a srdce, ascites; rychle progredující, s infaustní prognózou (smrt nastává obvykle následkem srdečního nebo jaterního selhání v 2. roce života)

Juvenilní, adultní forma[upravit upravit | editovat zdroj]

Atypická, manifestace je generalizovaná.

Biopsie kosterního svalu, McArdlerův syndrom: vakuolární myopatie ve svalech.

Glykogenóza typ V (McArdlerův syndrom)[upravit upravit | editovat zdroj]

Deficit myofosforylasy → svaly mají zvýšený obsah glykogenu, který tvoří vakuoly (až 4 %).

Projevy

Snížená tolerance tělesné námahy, svalová slabost, atrofie a křeče

První příznaky se objevují většinou až kolem 30.−40. roku života, ale mohou i dříve

Při atace myolýzy je pacient ohrožen selháním ledvin z důvodu myoglobinurie.

Glykogenóza typ VI (Hersova choroba)[upravit upravit | editovat zdroj]

Deficit jaterní fosforylasy.

Příznaky podobné glykogenóze typu Ia, ale mírnější

Typické jsou hepatomegalie a ranní hypoglykémie

Glykogenóza typ VII (Taruiova choroba)[upravit upravit | editovat zdroj]

Deficit fosfofruktokinasy ve svalech a erytrocytech.

Projevy
Podobné jako glykogenóza typu 5

Dále se vyskytují snížená tolerance tělesné námahy, zvýšený obsah glykogenu ve svalech. Mohou se vyskytovat i hemolytické anémie.

Glykogenóza typ IX[upravit upravit | editovat zdroj]

  • Deficit kinasy fosforylasy.
  • má sedm podtypů
  • X vázané onemocnění
  • glykogen se hromadí v játrech a/nebo ve svalech a při jednom podtypu dokoce i v myokardu (typ 6 s infaustní prognózou)

Klinické příznaky[upravit upravit | editovat zdroj]

  • Jaterní postižení je stejné jako u glykogenózy I, ale velice mírné s dobrou prognózou a malým rizikem dekompenzace.
  • Svalové postižení je jako u glykogenózy typu 5 ale též mírné

Laboratorní nálezy[upravit upravit | editovat zdroj]

Jaterní jsou stejné jako u glykogenózy I a svalové jako u glykogenózy 5, ale obojí jsou mírnějšího nálezu

Odkazy[upravit upravit | editovat zdroj]

Související články[upravit upravit | editovat zdroj]

Další kapitoly z knihy MASOPUST, J., PRŮŠA, R.: Patobiochemie metabolických drah:


Externí odkazy[upravit upravit | editovat zdroj]

[1] [2] [3] [4]

http://www.enclabmed.cz/encyklopedie/A/AJEJM.htm

Reference[upravit upravit | editovat zdroj]

  1. TASKER, Robert C., Robert J. MCCLURE a Carlo L. ACERINI. Oxford Handbook of Paediatrics. 1. vydání. New York : Oxford University Press, 2008. s. 939. ISBN 978-0-19-856573-4.
  2. a b c d SLOUKOVÁ, Eva, Hana OŠLEJŠKOVÁ a Stanislav VOHÁŇKA. Pompeho choroba. Pediatrie pro praxi [online]2009, roč. 10, s. 156–158, dostupné také z <http://www.solen.cz/pdfs/ped/2009/03/04.pdf>. ISSN 1803-5264. 

Použitá literatura[upravit upravit | editovat zdroj]

  • BENEŠ, Jiří. Studijní materiály [online]. ©2007. [cit. 2010]. <http://jirben.wz.cz>.
  • HRODEK, Otto a Jan VAVŘINEC, et al. Pediatrie. 1. vydání. Praha : Galén, 2002. ISBN 80-7262-178-5.
  • ŠAŠINKA, Miroslav, Tibor ŠAGÁT a László KOVÁCS, et al. Pediatria. 2. vydání. Bratislava : Herba, 2007. ISBN 978-80-89171-49-1.
  • MURRAY, Robert K., Daryl K. GRANNER a Peter A. MAYES, et al. Harperova BIOCHEMIE. 4.. vydání. Jinočany : H+H, 2002. ISBN 80-7319-013-3.
  • MASOPUST, Jaroslav a Richard PRŮŠA. Patobiochemie metabolických drah. 1. vydání. Praha : Univerzita Karlova, 2. lékařská fakulta, 1999. 182 s. s. 36-43. ISBN 80-238-4589-6.
  • SLOUPKOVÁ, Eva, Stanislav VOHÁŇKA a Pavel JEŠINA. Pompeho choroba. Pediatrie pro praxi [online]2009, roč. 9, vol. 3, s. 156-158, dostupné také z <http://www.pediatriepropraxi.cz/>. ISSN 1803-5264.