Glykogenózy

Obsah 1 Etiopatogeneze 2 Biochemický obraz 3 Dělení 3.1 Svalové glykogenózy 3.2 Jaterní glykogenózy 4 Glykogenóza typu 0 (aglykogenóza) 5 Glykogenóza typ Ia (von Gierkova nemoc) 6 Glykogenóza typ Ib 7 Glykogenóza typ II (generalizovaná, Pompeho choroba) 7.1 Klinický obraz 7.1.1 Klasická infantilní forma (IIa) 7.1.2 Pozdní typ − juvenilní a adultní forma (IIb) 8 Glykogenóza typ III (Coriho nemoc, Forbesova nemoc) 9 Glykogenóza typ IV (Andersenova choroba) 9.1 Infantilní typ 9.2 Juvenilní, adultní forma 10 Glykogenóza typ V (McArdlerův syndrom) 11 Glykogenóza typ VI (Hersova choroba) 12 Glykogenóza typ VII (Taruiova choroba) 13 Glykogenóza typ IX 14 Odkazy 14.1 Související články 14.2 Externí odkazy 14.3 Reference 14.4 Použitá literatura

Glykogenózy (glycogen storage disease, GSD) jsou dědičné metabolické poruchy s deficitem aktivity enzymu nebo transportního proteinu, které mají za následek buď abnormální strukturu glykogenu, nebo jeho abnormální obsah v tkáních. Dědičnost všech typů GSD je autosomálně recesivní, výjimkou jsou pouze dva podtypy GSD IX, u kterých je dědičnost vázána na X-chromozom.

upravit Etiopatogeneze

Příčina těchto chorob je nulová nebo nedostatečná syntéza funkčních proteinů (enzymů a transportérů), které se účastní buď glykogenolýzy nebo glykogenosyntézy. Podle toho, o který enzym jde, je možno glykogenózy rozdělit do několika typů, které se liší jak klinickým průběhem, tak i biochemickým nálezem a prognózou.

upravit Biochemický obraz

Nejčastěji v laboratorním vyšetření dominují tyto příznaky:

• hypoglykemie
• hyperlaktátemie
• metabolická acidóza
• hyperlipidemie
• hyperurikemie

Laboratorní nález	Glykogenóza (typ)
	I	III	VI
Hypoglykemie	+++	++	+
Hyperlaktátemie	++	-	-
Metabolická acidóza	+	-	-
Hyperlipidemie	++	+/-	+/-
Hyperurikemie	+	+/-	-

upravit Dělení

Souhrn dělení a základních znaků najdete na podstránce Klasifikace a základní charakteristiky glykogenóz.

Podle typu střádání

• se střádáním v cytosolu – všechny GSD kromě II
• se střádáním v lysosomech – GSD II

Podle orgánového postižení

• generalizované: II, IV
• jaterní: Ia, Ib, III, VI, IX, 0
• svalové: V, VII; postižení svalstva může být součástí typu II, III, IX
• s postižením myokardu: II, III, jeden z podtypů IX
• s postižením ledvin: Ia, Ib

Přehled glykogenóz typu I-V^[1]

typ glykogenózy	poškozený enzym	místo střádání	hlavní klinické znaky
I – von Gierkova	glukóza-6-fosfatáza	játra, ledviny	pomalý růst, hypoglykemie, hepatomegalie
II – Pompeho	lyzosomální α-glukosidáza	svaly, játra	srdeční selhání, hypotonie
III – Corriho	enzym odvětvující glykogen	játra, svaly	pomalý růst, svalová slabost, hypoglykemie
IV – Andersenova	enzym větvící glykogen	játra, svaly	neprospívání, jaterní selhání, svalová slabost
V – McArdleho	fosforyláza	svaly	svalová slabost, křeče

upravit Svalové glykogenózy

• příznaky: svalová slabost a ochablost, únava, při zvýšené námaze bolesti svalů a ataky myolýzy (ev. i hemolýzy)
• Projevují se obvykle po 20. roce života
• laboratorní nález: zvýšená hladina CK-MM, AST, ALT, LDH; v moči myoglobinurie; protože svalová tkáň neovlivňuje homeostázu glukózy, u typu V, VII (výhradně svalové GSD) není ve výsledcích krevního rozboru hyperlaktacidémie a dyslipidémie
• léčba: symptomatická; prokázán příznivý vliv zvýšeného příjmu bílkovin

upravit Jaterní glykogenózy

• příznaky: hepatomegalie, menší vzrůst
• laboratorní nález: hyperlaktacidémie, dyslipidémie, ketotická hypoglykémie, hyperurikémie

upravit Glykogenóza typu 0 (aglykogenóza)

Chybění enzymu glykogensyntetázy v játrech (ve svalech, leukocytech a enterocytech nechybí). Jaterní glykogen je snížen pod 2 % obvyklého. Klinický obraz Stavy těžkých hypoglykémií s křečemi – vedou k poškození mozku a k mentální retardaci. Vyskytují se hlavně ráno, po nočním hladovění, jsou provázeny ketonémií. Po aplikaci glukózy pozorujeme protrahovanou hyperglykémii a zvýšení laktátu v séru (játra netvoří glykogen, glukóza se metabolizuje na laktát).

• Neodkladná diagnostika je nezbytná k přežití dítěte.
• Epizodám hypoglykémií lze předcházet častým podáváním jídel bohatých na bílkoviny.

upravit Glykogenóza typ Ia (von Gierkova nemoc)

Porucha aktivity glukóza-6-fosfatázy (přeměňuje glukóza-6-P na glukózu, ta je v případě potřeby uvolňována z jater do krve). AR dědičné onemocnění, gen je na 17. chromosomu.

Klinický obraz

Začíná v kojeneckém věku progredující hepatomegalií (jaterní funkce jsou normální, cirhóza se nerozvíjí) a hypoglykemickými křečemi nalačno.

• Během horečnatých stavů jsou hypoglykémie častější a doprovází je laktátová acidóza (hyperlaktacidémie je důsledkem nadbytku glukosa-6-fosfátu, který je při nemožnosti hydrolýzy na glukosu, metabolizován dále glykolýzou, jejímiž produkty jsou laktát a pyruvát) s Kussmaulovým dýcháním.
• Charakteristická facies: „doll face“ (obličej panenky).
• Organismus se na hypoglykémii adaptuje – klesá sekrece inzulinu, to aktivuje lipázu v tukové tkáni → dojde k hyperlipoproteinémii → jejich zvýšeným odbouráváním vznikají ketolátky, které se spolu s laktátem podílejí na acidóze.
• Podání glukagonu nezvyšuje glukózu, ale laktát; galaktóza, fruktóza a glycerol taktéž vyžadují pro přeměnu v glukózu jaterní G6Pázu → podání sacharózy a laktózy vede k hyperlaktacidémii s pouze malým vzestupem hladiny glukózy v krvi.
• Zpomaluje se růst a puberta se opožďuje.
• V dospělosti se mohou objevit xantomy, nefromegalie a s ní související poruchy ledvin s hypertenzí, dna, adenomy v játrech.

Laboratoř

• hypoglykémie nalačno (časté jen u kojenců a batolat)
• hyperlipidémie a hyperlaktacidémie, která blokuje vylučování kys. močové a podmiňuje hyperurikémii

Diagnostika

• UZ: hepatomegalie a nefromegalie, v játrech mohou být adenomy
• Biopsie jater: steatóza a zmnožení glykogenu

Terapie

Cílem je zabránit stavům těžké hypoglykémie a MAc

• dietní terapie – frekventní podávání výživy s omezením živočišných tuků, laktózy, sacharózy a fruktózy
  • Kalorickou potřebu hradíme hlavně maltodextriny a škroby.
• Od batolecího věku podáváme po každém jídle kukuřičný škrob.
• V noci je vhodná kontinuální výživa nazogastrickou sondou tak, abychom 30 % denního příjmu podali v noci.
• Při akutním metabolickém rozvratu s laktátovou acidózou během infekcí musíme podávat i. v. glukózu.
• Podpůrná farmakoterapie: podávání inhibitoru xantinoxidasy k prevenci dny a urátové nefropatie (protože je však kys. močová silný antioxidant, je snaha udržet její hladinu v krvi na horní hranici normálního rozmezí); při závažné hypertriacylglycerolémii kys. nikotinová a fibráty (ke snížení rizika cholelithiázy a pankreatitidy).

Komplikace

Jaterní adenomy, osteopenie, anémie, polycystická ovaria, plicní hypertenze, deprese (vyčerpávající léčba).

Prognóza

V dětství je dobrá, v dospělosti hrozí rozvoj jaterních, renálních a kardiovaskulárních komplikací.

upravit Glykogenóza typ Ib

Defekt glc-6-P translokasy (transportér glukosa-6-fosfátu přes membránu ER).

Klinicky je neodlišitelná od Ia, mezi příznaky patří - neutropenie s dysfunkcí neutrofilů → časté infekce respiračního traktu, močových cest a kůže; většina pacientů má projevy nespecifického střevního zánětu (protrahované průjmy).

Farmakoterapie

Profylaxe s cotrimoxazolem; podávání GCSF (granulocyte colony-stimulating factor, faktor stimulující tvorbu granulocytů) → dlouhodobě však vede k hypersplenismu, karcinomu ledvin, AML

upravit Glykogenóza typ II (generalizovaná, Pompeho choroba)

V roce 1932 popsal tuto chorobu holandský patolog dr. J. C. Pompe^[2]. AR dědičné onemocnění způsobené mutací genu pro lysozomální kyselou α-1,4-glukosidázu (GAA).

• Gen pro GAA byl lokalizován na dlouhém raménku 17. chromozomu (17q23)^[2].

Následkem deficitu nebo nedostatečné aktivity enzymu GAA dochází k akumulaci lysozomálního glykogenu v mnoha tkáních, především v kosterních svalech a u kojenců i v myokardu, v menší míře také v endotelu cévního systému, v CNS především v astrocytech, v játrech a ledvinách^[2].

• Incidence: 1:40 000, v ČR v současnosti diagnostikováni 4 pacienti (předpokládá se ale značné poddiagnostikování této choroby díky nedostatečnému novorozeneckému screeningu)^[2].

Prenatální diagnostika je možná – nález abnormálních lyzosomů v amniocytech.

upravit Klinický obraz

upravit Klasická infantilní forma (IIa)

• Postihuje kojence (enzymopatie) − vždy letální.
• Během týdnů a měsíců se dítě stane zcela hypotonickým – chabě saje (→neprospívání), dýchá povrchně (→ náchylnost k respiračním infekcím a spánkové apnoe).
• Zřetelná kardiomegalie, na EKG vysoké P, zkrácený PQ a převodové poruchy.
• Játra mírně zvětšená, popsána také makroglosie.
• Vědomí není porušeno, intelekt také ne.
• Časté aspirační pneumonie s atelektázami, smrt kolem 2 let na respirační selhání.

Laboratorní nález

Zvýšená hladina jaterních enzymů a svalových (ALT, AST, LDH, CK) a v moči přítomnost oligosacharidů.

upravit Pozdní typ − juvenilní a adultní forma (IIb)

• Postihuje starší děti a dospělé (enzymopenie)
• Klinicky heterogenní (dáno množstvím různých mutací, které se mohou v genu pro GAA vyskytovat; bylo jich popsáno již přes 200) → závažnost je dána zbytkovou aktivitou enzymů, obvykle smrt okolo 30. až 40. roku života (podle věku manifestace); někdy nemusí zkracovat délku života, umožňuje sedavé zaměstnání.

Příznaky

Dominuje postižení svalů (svalová slabost, hypotonie) pánevního pletence (obtížné vstávání) a faryngu (problémy s příjmem potravy), zasaženo je také respirační svalstvo (apnoické pauzy ve spánku, dušnost) → nejčastější příčinou smrti je respirační selhání; myokard však postižen nebývá.

Diagnostika

Klinické vyšetření, laboratorní nález snížené aktivity GAA v leukocytech nebo fibroblastech, molekulárně-biologicky zjištěná mutace genu pro daný enzym, průkaz depozit glykogenu v bioptickém vzorku (svalu), elektronovým mikroskopem zjistitelná abnormalita lysosomů (bioptický vzorek kůže).

Léčba

Pouze zpomaluje progresi; enzymová substituční terapie (ERT – enzyme replacement therapy) preparátem Myozyme® (infuzní formou), obsahuje prekurzor GAA α-glukosidázu, která je kyselým prostředím v lysosomech přeměněna na aktivní enzym; symptomatická terapie (rehabilitace, podpůrná medikace, balneoterapie).

• kardiomegalie je menší, EKG normální, často arytmie

upravit Glykogenóza typ III (Coriho nemoc, Forbesova nemoc)

Vzácné AR dědičné onemocnění. Jedná se o poruchu enzymů odbourávajících větvení glykogenu (debrancher amylo-1,6-glukosidasy a oligo-1,4-glukantransferasy). Vyvolává podobný obraz jako GSD I, má ale mírnější průběh.

upravit Glykogenóza typ IV (Andersenova choroba)

Vzácné AR dědičné onemocnění, dosud popsáno asi 10 případů. Defektní enzym je amylopektinosa (větvícíh enzym) → hromadění polysacharidu bez větvících bodů.

upravit Infantilní typ

Projevy

Těžké postižení jater (cirhóza, hepatosplenomegalie, portální hypertenze) a srdce, ascites; rychle progredující, s infaustní prognózou (smrt nastává obvykle následkem srdečního nebo jaterního selhání v 1. roce života)

upravit Juvenilní, adultní forma

Atypická, manifestace je generalizovaná.

upravit Glykogenóza typ V (McArdlerův syndrom)

Deficit myofosforylasy → svaly mají zvýšený obsah glykogenu, který tvoří vakuoly (až 4 %).

Projevy

Snížená tolerance tělesné námahy.

upravit Glykogenóza typ VI (Hersova choroba)

Deficit jaterní fosforylasy.

upravit Glykogenóza typ VII (Taruiova choroba)

Deficit fosfofruktokinasy ve svalech a erytrocytech.

Projevy

Snížená tolerance tělesné námahy, zvýšený obsah glykogenu ve svalech. Mohou se vyskytovat i hemolytické anémie.

upravit Glykogenóza typ IX

Deficit kinasy fosforylasy.

upravit Odkazy

upravit Související články

• Dědičné poruchy metabolizmu cukrů
• Dědičné metabolické poruchy • genetický podklad • patogenetické mechanizmy • léčba • transplantace a genová terapie
• Dědičné metabolické poruchy malých molekul
• Dědičné metabolické poruchy komplexních molekul
• Poruchy metabolismu glykogenu

Další kapitoly z knihy MASOPUST, J., PRŮŠA, R.: Patobiochemie metabolických drah:

Výživa: Energetický metabolizmus a jeho poruchy • Poruchy výživy • Vyšetření stavu výživy Sacharidy: Poruchy metabolismu glukózy • Glykogenózy Lipidy: Poruchy lipidového metabolizmu Jiné: Poruchy ureageneze • Porfyrie • Poruchy metabolismu kyseliny močové Voda, stopové prvky a minerály: Sodík • Draslík Otázky a kazuistiky: Poruchy metabolismu glukózy • Poruchy výživy • Voda • Acidobazická rovnováha • Bilirubin • Porfyrie • Poruchy metabolismu kyseliny močové • Glykogenózy • Poruchy metabolismu lipidů • Eikosanoidy • Dědičné poruchy metabolismu aminokyselin • Poruchy genové exprese

upravit Externí odkazy

[1] [2] [3] [4]

upravit Reference

1. ↑ TASKER, Robert C., Robert J. MCCLURE a Carlo L. ACERINI. Oxford Handbook of Paediatrics. 1. vydání. New York : Oxford University Press, 2008. s. 939. ISBN 978-0-19-856573-4.
2. ↑ ^{a b c d} SLOUKOVÁ, Eva, Hana OŠLEJŠKOVÁ a Stanislav VOHÁŇKA. Pompeho choroba. Pediatrie pro praxi [online]. 2009, roč. 10, s. 156–158, dostupné také z <http://www.solen.cz/pdfs/ped/2009/03/04.pdf>. ISSN 1803-5264. 

upravit Použitá literatura

• BENEŠ, Jiří. Studijní materiály [online]. ©2007. [cit. 2010]. <http://jirben.wz.cz>.

• HRODEK, Otto a Jan VAVŘINEC, et al. Pediatrie. 1. vydání. Praha : Galén, 2002. ISBN 80-7262-178-5.

• ŠAŠINKA, Miroslav, Tibor ŠAGÁT a László KOVÁCS, et al. Pediatria. 2. vydání. Bratislava : Herba, 2007. ISBN 978-80-89171-49-1.

• MURRAY, Robert K., Daryl K. GRANNER a Peter A. MAYES, et al. Harperova BIOCHEMIE. 4.. vydání. Jinočany : H+H, 2002. ISBN 80-7319-013-3.

• MASOPUST, Jaroslav a Richard PRŮŠA. Patobiochemie metabolických drah. 1. vydání. Praha : Univerzita Karlova, 2. lékařská fakulta, 1999. 182 s. s. 36-43. ISBN 80-238-4589-6.

• SLOUPKOVÁ, Eva, Stanislav VOHÁŇKA a Pavel JEŠINA. Pompeho choroba. Pediatrie pro praxi [online]. 2009, roč. 9, vol. 3, s. 156-158, dostupné také z <http://www.pediatriepropraxi.cz/>. ISSN 1803-5264.