Hlavní histokompatibilitní komplex

Obsah 1 Základní informace 2 Rozdělení 2.1 Molekuly I. třídy 2.2 Molekuly II. třídy 2.3 Molekuly III. třídy 3 MHC a výskyt onemocnění 4 Odkazy 4.1 Související články 4.2 Zdroj

upravit Základní informace

Jedná se o genetický systém, který je primárně zodpovědný za rozeznávání vlastního od cizorodého (Major Histocompatibility Complex). U člověka je hlavním histokompatibilním systémem komplex HLA (Human Leucocyte Antigen) – rozsáhlý komplex genů, které determinují povrchové molekuly (antigeny) umístěné v plazmatické membráně buněk.

• antigeny se chovají jako transplantační, tzn. že jsou příčinou odhojení tkáně při inkompatibilních transplantacích
• HLA systém je homologický s lokusem H-2 u myši (systém, na kterém byl poprvé objeven princip histokompatibility) a je lokalizovaný v určitém úseku krátkého raménka chromosomu 6
• obsahuje geny pro histokompatibilní antigeny, složky komplementu a pravděpodobně i Ir-geny (immune response genes, geny zodpovědné za intenzitu imunitní odpovědi)
• hlavní fyziologickou funkcí molekul MHC je předkládat antigeny nebo jejich fragmenty buňkám imunitního systému, především T-lymfocytům (prezentace antigenu je prvním předpokladem pro rozvoj imunitní reakce a tím obrany proti napadení mikroorganismy). Pomocí těchto molekul buňky imunitního systému vzájemně kooperují
• v rámci komplexu HLA, nebo v jeho těsné blízkosti, leží i další lokusy – jde především o jeden polymorfní enzym (glyoxalasa – GLO) a dvě choroby (deficit 21-hydroxylasy – kongenitální adrenální hyperplazie a olivopontocerebelární ataxie)

upravit Rozdělení

Známe 5 HLA komplexů: HLA – A, HLA – B, HLA – C, HLA – D, HLA – DR (D-region related – ve vztahu k oblasti D). Každý z nich má množství alel (dnes známo nejméně 20 alel pro HLA – A, 40 alel pro HLA – B, 8 a více pro zbylé tři). Sada HLA genů na jednom chromosomu tvoří haplotyp, jedinec má tedy dva haplotypy (od každého z rodičů) a v každém 5 determinantů.

• pořadí oblastí v MHC je u různých živočišných druhů odlišné
• HLA geny jsou v tak těsné vazbě, že vystupují jako jednotka
• pravděpodobnost, že 2 děti budou mít stejné haplotypy, je 1:4
• velké množství alel na každém z pěti lokusů umožňuje variabilitu HLA
• pokud je HLA systém výrazně polymorfní, dá se využít jako jediný genetický marker při populačních výzkumech nebo při určování otcovství

Imunologové dělí genové produkty HLA systému na:

1. molekulové produkty třídy I: antigeny HLA – A, B a C (pořadí ve směru do centroméry je: B,C,A)
2. molekulové produkty třídy II: antigeny HLA – D a DR (antigeny buněk B)
3. molekulové produkty třídy III: složky komplementu (C2, C4, faktor B)

• Všechny geny I. třídy leží v jedné oblasti, geny II. třídy zase v jiné oblasti komplexu, jejich pořadí ve směru od centroméry je II → III → I.
• mezi značným počtem genů jsou i pseudogeny
• Pro každý z genů I. a II. třídy existuje mnohotná alelie. Alelní formy molekul MHC se liší ve struktuře vazebného místa a tím i schopností vázat peptidy. Polymorfismus zde představuje selekční výhodu související se základní rolí molekul MHC, tj. prezentace antigenu.
• mezi geny v HLA jsou pozorovány rekombinace, ne však příliš časté
• funkce molekul MHC: prezentace antigenu T-lymfocytům, čímž je umožněna i vzájemná kooperace buněk imunitního systému

T-lymfocyty rozpoznávají:

1. cizí antigeny v komplexu s vlastními molekulami MHC, což vede k imunitní reakci
2. vlastní antigeny v komplexu s vlastními molekulami MHC, což vede k toleranci
3. cizí molekuly MHC (transplantační reakce)

upravit Molekuly I. třídy

• jsou vyjádřeny na všech jaderných somatických buňkách
• složeny z těžkého řetězce α (44 kDa), který je nekovalentně asociován s lehkým řetězcem β2-mikroglobulinem
• α-řetězce (α1, α2, α3) jsou glykoproteiny se 3 funkčními oblastmi: externí, transmembránovou a cytoplazmatickou
• geny pro α-řetězec se skládají z 8 exonů a 7 intronů; 1. exon kóduje 5´oblast, která se nepřekládá a vedoucí sekvenci L; další 3 exony nesou informaci pro α1 α2 α3 externí domény; 5. exon kóduje transmembránovou oblast; zbylé exony cytoplazmatickou oblast a 3´oblast, která se opět nepřekládá
• β2-mikroglobulin je rozpustný protein složený z 99 AMK, gen pro β2-m neleží v HLA komplexu, ale je lokalizován na 15. chromosomu; skládá se ze 3 exonů a 2 intronů
• většina jedinců téhož druhu i různých druhů má identické molekuly β2-m, znamená to, že jeho primární struktura je v evoluci vysoce konzervovaná
• oba řetězce vytvářejí diméry na buněčném povrchu
• molekuly HLA – A, B, C jsou klasické transplantační antigeny, vysoce polymorfní
• při bližší analýze byly identifikovány další geny – E, F, G s nižším polymorfismem, jejich funkce není dostatečně známá
• HLA – G jsou vyjádřeny na trofoblastu, hrají roli při potlačení imunitní odpovědi matky proti plodu

upravit Molekuly II. třídy

• nemají tak širokou tkáňovou distribuci jako I. třída
• jsou vyjádřeny na B-lymfocytech a aktivovaných makrofázích
• jsou to heterodiméry složené z jednoho těžkého α-řetězce a jednoho lehkého β-řetězce
• oba řetězce jsou glykoproteiny, oba se skládají z externí, spojovací, transmebránové a cytoplazmatické oblasti
• extracelulární část je tvořena dvěma doménami: α1,α2, β1,β2. Domény α1 a β1 jsou variabilní, α2 a β2 jsou konstantní
• geny pro α- a β-řetězce se skládají z 5 nebo 6 exonů; 1. exon determinuje oblast 5´ (ta se nepřekládá) a vedoucí sekvenci; 2. a 3. exon kóduje 2 externí domény; 4. exon transmembránovou oblast; 5. a 6. exon oblast cytoplazmatickou a oblast 3´, která se opět nepřekládá
• oba řetězce jsou nekovalentně vázány interakcí druhých externích domén, uvnitř buňky jsou syntetizovány separátně, po syntéze jsou asociovány s třetím řetězcem γ; v okamžiku, kdy tento komplex dospěje k plazmatické membráně, je γ–řetězec disociován a na membráně je vystaven pouze dvouřetězcový komplex

upravit Molekuly III. třídy

• jsou zde uloženy lokusy kódující složky komplementu C2, C4, Bf a dále TNF (tumor necrosis faktor), Hsp (heat shock protein), enzym 21-hydroxylasu a další

upravit MHC a výskyt onemocnění

• U pacientů s některými onemocněními se vyskytují některé alely lokusů HLA častěji než ve skupinách zdravých pacientů. Je zřejmá asociace těchto chorob s určitými alelami HLA.
• řada těchto onemocnění postihuje klouby, žlázy s vnitřní sekrecí a kůži
• k nejsilnějším asociacím patří M. Bechtěrev (ankylozující spondylitis) – vyskytuje se spolu s alelou HLA-B27, postihuje a postupně znehybňuje klouby páteře a končetin, zejména kyčelní kloub

upravit Odkazy

upravit Související články

• Transplantační zákony
• Genetika Ig, B a T receptorů
• Imunologická tolerance a možnosti jejího navození‎
• Imunokompetentní buňky

upravit Zdroj

ŠTEFÁNEK, Jiří. Medicína, nemoci, studium na 1. LF UK [online]. [cit. 11. 2. 2010]. <http://www.stefajir.cz>.

Článek neobsahuje vše, co by měl. Můžete se přidat k jeho autorům a doplnit jej. O vhodných změnách se lze poradit v diskusi.