Hemoglobinopatie

Obsah 1 Mutace hemoglobinu 2 Choroby se změnou struktury řetězce globinu 2.1 Poruchy struktury hemoglobinu podmiňující hemolytické anémie 2.2 Hemoglobinopathie ovlivňující schopnost hemoglobinu přenášet kyslík 3 Choroby s poruchou syntézy řetězce globinu – thalasemie 3.1 α-thalasemie 3.2 β-thalasemie 4 Odkazy 4.1 Související články 4.2 Zdroj

upravit Mutace hemoglobinu

Mutace beta genu postihují u heterozygotů 50 % řetězců hemoglobinu; mutace alfa genu postihuje jen 25 % molekul, ale projevují se již před narozením. Dědičné choroby způsobené poruchou tvorby hemoglobinu (hemoglobinopatie) můžeme rozdělit na:

1. choroby s poruchou struktury řetězce globinu;
   • způsobující hemolytické anemie – srpkovitá anemie, nestabilní hemoglobiny;
   • snižující schopnost hemoglobinu přenášet kyslík – methemoglobinemie;
2. choroby s poruchou syntézy řetězce globinu – thalasemie.

Hemoglobinopathie byly první dědičné choroby, u kterých se podařila DNA diagnostika.

Mechanismus vzniku hemoglobinopathií:

• Popsáno okolo 250 různých strukturních mutací hemoglobinu – ⅔ z nich postihují β-řetězec, necelá ⅓ α-řetězec.
• Substituce jedné baze – změna AMK ve struktuře hemoglobinu (HbS).
• Dvě substituce v různých kodonech – mění dvě AMK (HbC Harlem).
• Délka řetězce hemoglobinu může být zkrácena delecí nebo naopak prodloužena mutací stop kodonu.
• Inekvální crossing-over – př. Hb-Lepore – non-α-řetězec vznikl rekombinací prvé části DNA delta-řetězce a druhé části β-řetězce.

upravit Choroby se změnou struktury řetězce globinu

upravit Poruchy struktury hemoglobinu podmiňující hemolytické anémie

• Srpkovitá anémie
• 

  Výskyt srpkovité anémie ve světě.

• 
• 

Srpkovitá anemie – jedná se o těžkou dominantní dědičnou hemolytickou anémii, spojenou s poruchami prospívání, zvětšení sleziny a „krizemi“ – ty jsou vyvolány ucpáním kapilár erytrocyty v končetinách, ve slezině a plicích. Bez patřičné lékařské péče je choroba letální. Heterozygoti jsou klinicky zdraví (nebo mají velmi malé klinické projevy), při vyšetření jeví pouze část erytrocytů srpkovitost.

Mutace je způsobena záměnou AMK v polypeptidu v β-globinovém řetězci (bodová mutace). Na šesté pozici je zařazen Valin místo kys. glutamové. Změněný hemoglobin označujeme jako HbS.Příčinou záměny je změna jednoho nukleotidu (A–T) v tripletu GAG, která způsobí změnu isoelektrického bodu hemoglobinu. Při snížení parciálního tlaku kyslíku (tedy při vzniku deoxyhemoglobin) se molekuly HbS agregují do tyčkovitých polymerů, zmenší plasticitu a zvýši fragilitu erytrocytů. Srpkovité erytrocyty hůře procházejí kapilárami, mohou je ucpat a vyvolat lokální hypoxii a infarkt. Při průchodu plícemi a oxygenaci se tvar opět upravuje, ale za nějaký čas se fixuje patologický srpkovitý tvar.

Následky:

• stagnace krve – hypoxie
• agregace krvinek v cévách – ischemie a infarkty
• zvýšená destrukce krvinek ve slezině – anemie

Klinický obraz:

• hemolytická anemie se zvýšeným výskytem retikulocytů, ikterem a tendencí ke vzniku cholelitiázy
• zmenšená slezina (ischemie a infarkty)
• různé příznaky (akutního i chronického rázu) vyplývající z ischemie (neurologické symptomy – motorické i sensorické poruchy, poruchy zraku, plicní mikroinfarkty – bolesti na hrudníku, plicní hypertenze, bolesti svalů, aseptická nekróza hlavy femuru, papilární nekróza ledvin s hematurií, kožní ulcerace…)
• jako krize se označují náhlé záchvaty silných dlouhotrvajících bolestí kostí a svalů, které jsou často způsobeny vysokohorským pobytem, porušenou funkcí plic, zvýšenou metabolickou aktivitou a dehydratací

U nás je tato choroba vzácná, vysoká frekvence alely HbS je ale v mnoha oblastech světa – středomoří, Arábie, Indie; postihuje černošskou populaci v USA a některých oblastech Afriky (positivní selekce vůči heterozygotům, kteří jsou odolnější vůči malarii).

Hemoglobin C (HbC) – na 6. pozici v β-řetězci místo kyseliny glutamové zařazen Lysin. Mutace je podmíněna záměnou Guaninu za Adenin (GAG – AAG). HbC je méně rozpustný a krystalizuje v erytrocytech; příznaky hemolytické anemie jsou shodné se srpkovitou anemií.

upravit Hemoglobinopathie ovlivňující schopnost hemoglobinu přenášet kyslík

Tyto mutace jsou příkladem mechanismu změny funkce proteinu. Stabilita a syntéza hemoglobinu nejsou těmito mutacemi ovlivněny.

Methemoglobiny (HbM) – mutace postihuje místo vazby globinu a hemu, tzv. hemovou kapsu. Je tak ovlivněno působení reduktáz na vazbu železa a kyslíku (mutace vede ke změně oxidačního čísla Fe²⁺ na Fe³⁺, které neváže kyslík). Fyziologicky se HbM v malé míře vytváří, ale je redukován methemoglobinreduktázou. U HbM Hyde Park je v β-globinovém řetězci na pozici 92 nahrazena AMK Histidin Tyrosinem. Důsledkem je pevnější vazba kyslíku na železo a pomalé uvolňování kyslíku reduktázou ve tkáních. Heterozygoti jsou cyanotičtí, ale bez známek nedostatku kyslíku. Homozygoti nejsou známi, kombinace je zřejmě časně letální.

Krátkodobá methemoglobinemie může vzniknout u osob s HbA po otravě dusičnany; ohroženi jsou zejména kojenci, u kterých ještě není reduktáza aktivní.

upravit Choroby s poruchou syntézy řetězce globinu – thalasemie

Thalasemie jsou nejčastější monogenně dědičná onemocnění (AR). Jde o heterogenní skupinu chorob s poruchou syntézy α-globinového řetězce (α-thalasemie) nebo β-globinového řetězce (β-thalasemie). Druhý řetězec se syntetizuje v normálním množství a protože je v relativním nadbytku, precipituje v erytrocytech a způsobuje jejich předčasnou destrukci a prohlubuje hypochromní anemii. Heterozygoti thalasemie jsou odolnější vůči malárii.

upravit α-thalasemie

Onemocnění je způsobeno poruchou tvorby α-globinového řetězce, je poškozena tvorba fetálního i dospělého hemoglobinu. Místo HbA se tvoří hemoglobin ze čtyř řetězců gama nebo čtyř řetězců beta – tyto tetramery nejsou schopné přenášet kyslík. Anémie je mikrocytární, hypochromní, s extravaskulární hemolýzou a splenomegalií, v těžkých případech plod trpí nedostatkem kyslíku, rozvíjí se u něj hydrops a další poškození.

Nejčastější příčinou jsou delece; přítomnost dvou identických genů α na 16. chromozomu zvyšuje pravděpodobnost inekvální synapse; následným crossing-overem vzniká triplikace genu α na jednom chromozomu a delece na druhém. V genotypu jsou dva geny (čtyři alely) pro α-globinový řetězec, stupeň závažnosti onemocnění odpovídá počtu postižených alel:

• delece jedné alely je bez klinických příznaků
• delece dvou podmiňuje thalasemii minor (možná je trans forma A−/A−, nebo cis forma −−/AA) a mírnou anemii
• delece 3 alel – těžká hemolytická anemie s tvorbou nestabilního hemoglobinu HbH (β₄), který precipituje na membráně a cytoskeletu erythrocytů jako Heinzova tělíska
• delece čtyř alel letální již v průběhu intrauternního vývoje, může se tvořit Bartův hemoglobin (γ₄) nebo HbH (β₄)

upravit β-thalasemie

β-thalasemie vyvolává rovněž anémii, ale až po 3. měsíci života, v době, kdy syntéza HbF (γ-řetězce) je vystřídána syntézou HbA (β-řetězce). Nadbytek α-řetězců poškozuje erythroidní buňky a ty se rozpadají již v kostní dřeni (neefektivní erythropoesa), při úplném chybění β-řetězců se v krvi vyskytují HbF (α₂γ₂) a HbA2 (α₂δ₂). V erytrocytech je zvýšené množství HbF a HbA2, neboť produkce řetězců γ a δ není postižena.

β-řetězec může být syntezován nedostatečně (β+ thalasemie) nebo není vytvářen vůbec (β₀ thalasemie). β-řetězec je kódován pouze jedním genem, tedy může být postižena pouze jedna alela:

• heterozygoti – thalasemia minor, mají jen lehkou anemii
• homozygoti – thalasemia maior, mají těžkou anémie a typické změny skeletu, vyvolené rozšířením krvetvorby; anémii je třeba léčit opakovanými transfuzemi, Cooleyho nemoc

β-thalasemie může být způsobena všemi známými poruchami mechanismu proteosyntézy: mutací promotoru (mírná BT, Japonsko), delecí části β-globinového genu (těžká BT, Indiáni), fúzí řetězců (těžká BT Lepore, Itálie), mutací sestřihového místa mRNA a vznikem nového sestřihového místa (těžká BT, Afrika), mutací místa čepičky (lehká BT, Asie), poruchou polyadenylace konce mRNA (mírná BT, Afrika), vytvořením stop kodonu (těžká BT, středomoří) nebo posunem čtecího rámce (těžká BT, Indiáni).

Anémie je mikrocytární, hypochromní, výrazná hepato- a splenomegalie, hyperplázie kostní dřeně. V léčbě jsou nutné opakované transfuse erymasy (nejen k doplnění hemoglobinu, ale i ke snížení stimulace erythropoesy), vzniká ale nadbytek železa – tvorba kyslíkatých radikálů poškozující různé orgány (játra – cirhóza, pankreas – DM, myokard – fibrotické změny).

upravit Odkazy

upravit Související články

• Struktura hemoglobinu
• Hemoglobin a jeho deriváty
• Anémie
• Hemolytické anemie korpuskulární
• Hemolytické anemie extrakorpuskulární

upravit Zdroj

• ŠTEFÁNEK, Jiří. Medicína, nemoci, studium na 1. LF UK [online]. [cit. 11. 2. 2010]. <http://www.stefajir.cz>.

• PASTOR, Jan. Langenbeck's medical web page [online]. [cit. 12.4.2010]. <http://langenbeck.webs.com>.