Hypoxicko-ischemická encefalopatie

Hypoxicko-ischemická encefalopatie (HIE) je klinicko-patologická jednotka, která vzniká v důsledku difuzního hypoxicko-ischemického postižení centrálního nervového systému u donošeného novorozence. Nejčastější příčinou je perinatální asfyxie. U nedonošených novorozenců za těchto podmínek vzniká periventrikulární leukomalacie.

Rozsah poškození centrální nervové soustavy závisí na závažnosti HIE. U těžkých forem HIE se udává mortalita 25−50 %. K úmrtí většinou dochází během prvního týdne života v důsledku multiorgánového selhání. Asi 80 % dětí s těžkou HIE, které přežily, mají závažné komplikace, mezi které patří zejména dětská mozková obrna, psychomotorická retardace, hluchota, slepota, epilepsie. Důsledky HIE je v indikovaných případech možné zmírnit pomocí řízené hypotermie.^[1]

Obsah 1 Patofyziologie 2 Klinický obraz 2.1 Klasifikace dle Sarnatových 3 Diagnostika – zobrazovací metody a další vyšetření 4 Patologická anatomie 5 Terapie 6 Odkazy 6.1 Související články 6.2 Reference

upravit Patofyziologie

Asfyxie → cytotoxické postižení buněk → cytotoxický edém (reverzibilní změny) → vazogenní edém (irreverzibilní změny).

Pozn.: Edém mozku, který vzniká při HIE může progredovat ve formě cytotoxického edému i tehdy, když se podaří rychle stabilizovat cerebrální perfuzní tlak.

1. Časná fáze – fáze primární ztráty neuronů nekrózou
   • Důsledek zhroucení energetického metabolismu buňky v důsledku membránové instability a dysfunkce, významnou roli hrají iontové dysbalance, vliv NO, kyslíkové radikály, nitrity, excitotoxicita aminokyselin, aktivace zánětlivých buněk, nekróza buněk, možnost nastartování apoptózy.
2. Pozdní fáze – fáze sekundární ztráty neuronů apoptózou (2–12 hod. po akutním inzultu).
   • Důsledek apoptózy a odpověď aktivované mikroglie.^[2]

HIE vzniká důsledkem mozkové hypoxie a ischémie způsobené systémovou hypoxémií a sníženým krevním průtokem v mozku. Při asfyxii se v důsledku hypoxie a hyperkapnie zvyšuje průtok krve mozkem při současné redistribuci srdečního výdeje do esenciálních orgánů (mozek, srdce, nadledviny). Zvyšuje se sekrece adrenalinu a tím stoupá krevní tlak. U dospělých je díky mozkové autoregulaci udržován konstantní průtok krve mozkem navzdory kolísání systémového krevního tlaku (60-100 mm Hg). U novorozenců tato autoregulace zřejmě funguje pouze při mírném kolísání systémového TK. U novorozence postiženého akutní asfyxií se po vyčerpání časných kompenzatorních mechanismů stává průtok krve mozkem závislým na systémovém TK. S poklesem TK klesá průtok krve mozkem pod kritickou hodnotu a rozvíjí se poškození mozku způsobené sníženým krevním zásobením a nedostatkem kyslíku. Intracelulárně vzniká energetické selhání. Snižuje se teplota mozku a uvolňují se neurotransmitery (GABA). Tyto změny snižují kyslíkové nároky ve snaze minimalizovat dopad asfyxie. Rozsah finálního neuronálního poškození závisí na délce trvání a závažnosti iniciálního inzultu a také na reperfuzním poškození a apoptóze.^[1]

Aktivace excitačních aminokyselinových (EAA) receptorů hraje rozhodující roli v patogenezi HIE. Během hypoxie/ischemie mozku je narušené vychytávání glutamátu (hlavního excitačního neurotransmiteru), díky tomu jsou vysoké synaptické hladiny glutamátu a zvýšená aktivace EAA receptorů (NMDA, AMPA, kainátových receptorů). Tyto receptory jsou propustné pro Ca2+ a Na+. Akumulace těchto iontů při současném selhání energeticky náročné Na+/K+ATPázy vede k rychlému cytotoxickému edému a buněčné smrti (nekróza). Zvýšený obsah nitrobuněčného kalcia vede k programované buněčné smrti. Vyvíjející se oligodendroglie jsou vysoce vnimavé k hypoxii/ischémii, zejména k excitotoxicitě a poškození volnými radikály. Toto poškození bílé hmoty může být základem narušení schopnosti učení a paměti dětí s HIE.^[1]

Intracellular Ca++ concentration increases following hypoxia-ischemia as a result of (1) NMDA receptor activation, (2) release of Ca++ from intracellular stores (mitochondria and endoplasmic reticulum [ER]), and (3) failure of Ca++ efflux mechanisms. Consequences of increases intracellular Ca++ concentration include activation of phospholipases, endonucleases, proteases, and, in select neurons, nitric oxide synthase (NOS). Activation of phospholipase A2 leads to release of Ca++ from the ER via activation of phospholipase C. Activation of proteases and endonucleases results in cytoskeletal and DNA damage.

Během období reperfuze se zvyšuje produkce volných radikálů díky aktivaci cyklooxygenázy, xantinoxidázy a lipoxygenázy. U novorozenců je nezralá obrana proti antioxidantům. Volné radikály mohou vést k peroxidaci lipidů, poškození DNA a bílkovin a mohou spoštět apoptózu. Volné radikály mohou s NO vytořit vysoce toxický peroxynitrit. Aktivace NMDA receptorů přechodně zvyšuje koncentrace NO v iniciální fázi hypoxie. V důsledku zánětlivé odpovědi na mozkovou ischémii stoupá produkce NO (druhá vlna vzestupu) – detekovatelné až do 4-7 dnů po inzultu.

Na poškození mozku se podílí také zánětlivé madiátory (cytokiny - např. interleukin 1b - a chemokiny).

6-24 hodin po iniciálním poškození přichází nová fáze neuronálního poškození ("opožděná fáze neuronálního poškození") charakterizovaná mitochondriální dysfunkcí a spuštěním apoptotické kaskády.

Dalšími faktory, které ovlivňují outcome, jsou IUGR, preexistující mozková patologie a vývojové vady mozku, frekvence a závažnosti křečí.^[1]

upravit Klinický obraz

• Klinickou symptomatologii hodnotíme podle klasifikačních schemat - nejčastěji Sarnat a Sarnatová nebo Levene et al.^[2]

upravit Klasifikace dle Sarnatových

I. stupeň (mírná HIE)

• Hyperexcitabilita, hyperreflexie, hypertonie, prodloužené bdění, zornice normální, ev. mydriáza, Moro s nízkým prahem výbavnosti, nejsou přítomny křeče.
• Prognóza: symptomatologie odeznívá během 1–3 dnů, je vhodné sledování na JIPN, ale většina dětí nevyžaduje další neurologické sledování.^[2]

II. stupeň (středně těžká HIE)

• Snížené reflexy (sací, úchopový, Moro), hypotonie, letargie, apatie střídá dráždivost, snížená spontánní hybnost, resp. patologické pohyby: „pedalling“ = šlapání na kole, „boxing“ = boxování, palce sevřené v pěst, bradykardie, centrální apnoe, poruchy sání, mióza, subtilní křeče.
• Prognóza: příznaky se objevují většinou ihned po narození, přetrvávají 3–7 dní, je vhodné sledování na JIPN, dlouhodobé následky má 15–30 % dětí, zpravidla jde o děti, kde počáteční symptomatologie přetrvává déle než 1 týden.^[2]

III. stupeň (těžká HIE)

• Stupor či kóma, postupně vývoj decerebrační rigidity, minimální spontánní pohyblivost, absence reakcí na nociceptivní podnět, hyporeflexie/areflexie, areaktivní zornice, centrální apnoe, farmakologicky obtížně zvladatelné křeče.
• Prognóza: v prvních 12 hodinách dochází k mírnému zlepšení vědomí, které je však následováno dalším zhoršením až mozkovou smrtí, 50 % novorozenců má trvalé následky, 50 % novorozenců zemře.^[2]

Klinické stupně perinatálního hypoxicko-ischemického poškození mozku dle Sarnatových^[1]

	Stupeň I	Stupeň II	Stupeň III
Stav vědomí	dráždivý	letargický nebo otupělý	stuporózní
Neuromuskulární kontrola
Svalový tonus	normální	mírná hypotonie	výrazná hypotonie
Postura	mírná distální flexe	výrazná distální flexe	intermitentní decerebrace
Šlacho-svalové (napínací) reflexy	zvýšené	zvýšené	snížené nebo vymizelé
Segmentální myoklonus	přítomný	přítomný	chybějící
Složitější (komplexní) reflexy
Sací	slabý	slabý nebo chybějící	chybějící
Moroův	silný; nízký práh	slabý; inkompletní; vysoký práh	chybějící
Okulovestibulární	normální	zvýšený	slabý nebo chybějící
Tonický šíjový	slabý	silný	chybějící
Autonomní funkce	generalizovaná sympatická	generalizovaná parasympatická	oba systémy sníženy
Zornice	mydriáza	mióza	proměnlivé; často nestejné; špatná reakce na světlo
Akce srdeční	tachykardie	bradykardie	proměnlivá

upravit Diagnostika – zobrazovací metody a další vyšetření

• magnetická rezonance mozku – vhodná k diagnostice, sledování vývoje postižení a určení prognózy;
• ultrazvuk mozku – nižší senzitivita;
• elektroencefalografie – ke zhodnocení rozsahu postižení a diagnostice subklinických křečí;
• vyšetření sluchu a zraku.^[1]

upravit Patologická anatomie

Klinicko-patologický obraz záleží na závažnosti inzultu, době proběhlé od inzultu a na tom, zda mozek byl postižen prostou asfyxií nebo šlo o kombinaci asfyxie a ischemie.

• asfyxie → edém mozku, selektivní neuronální nekróza, léze podkorové šedi;
• asfyxie + ischemie → „watershed“ ischemie (periventrikulární leukomalacie - kortikální a subkortikální leukomalacie), fokální ischemie (fokální léze v povodí a. cerebri anterior, a. cerebri media a parasagitální léze).^[2]

Hypoxicko-ischemické poškození mozkové kůry – locus minoris resistentiae:

• spodní části sulků;
• III. – V. vrstva.^[3]

Hypoxicko-ischemické poškození bílé hmoty – periventrikulární locus minoris resistentiae:

• mírná regrese (edém, zduření astrocytů);
• parciální nekróza;
• kompletní nekróza (leukomalacie).^[3]

Pozdní následky hypoxicko-ischemické encefalopatie:

• minimální mozkové léze;
• korové dysgeneze;
• ulegyrie (původně normálně vytvořené závity, které byly sekundárně nepravidelně zprohýbané a zúžené; závity jsou tuhé, zaniklé neurony byly nahrazeny glií);
• pseudocysty – multifokální cystická encefalopatie (kůra i bílá hmota jsou prostoupeny množstvím dutin oddělených gliofibrózními septy);
• status mramoratus (mramorované a zmenšené striatum či thalamus; vzniká v důsledku zániku neuronů, gliosy a hypermyelinizace).^[3][4]

upravit Terapie

• Komplexní opatření jako při asfyxii/hypoxii: zajistit ventilaci a perfúzi včasnou kardiopulmonální resuscitací, stabilizace pacienta, minimální manipulace s pacientem.^[2]
• Léčba všech orgánových selhání - oběhového, ventilačního, selhání ledvin, jater a koagulopatie.
• Udržování rovnováhy vnitřního prostředí (normoglykemie, normokalcemie).
• Léčba křečí.
• Termomanagement.
• Řízená hypotermie – zahájit do 6 hodin od inzultu, tělesná teplota se udržuje 34±0,5 °C po dobu 72 hodin.

upravit Odkazy

upravit Související články

• Hypoxie novorozence
• KPR novorozence

upravit Reference

1. ↑ ^{a b c d e f} ZANELLI, Santina A, et al. Hypoxic-Ischemic Encephalopathy [online]. Poslední revize 2011-12-15, [cit. 2012-04-30]. <http://emedicine.medscape.com/article/973501-overview>.
2. ↑ ^{a b c d e f g} HAVRÁNEK, Jiří: Asfyxie x HIE.
3. ↑ ^{a b c} Patologicko-anatomický ústav FN Brno - LF MU. Hypoxicko-ischemická encefalopatie novorozenců [online]. [cit. 2012-05-01]. <http://www.med.muni.cz/patanat/encefalopatie.html>.
4. ↑ Nekompletní citace webu. . Patologie novorozence : Hypoxicko-ischemická encefalopatie (HIE) [online]. [cit. 2012-05-01]. <http://atlases.muni.cz/atlases/novo/atl_cz/main+novorozenec+novorasfyxcas.html>.