Inhibitory proteazomu/2. generace

Obsah 1 Součastnost 1.1 MLN9708 1.2 CEP-18770 1.3 NPI-0052 1.4 Carfilzomib 2 Budoucnost 2.1 MLN4924 3 Odkazy 3.1 Související články 3.2 Zdroj 3.3 Reference

upravit Součastnost

V současnosti jsou v klinických testech následující látky^[1]: MLN9708 (Millenimu Pharmaceuticals), CEP-18770 (Cephalon & Cell Therapeutics Europe), Carfilzomib (Proteolix) a NPI-0052 (Nereus Pharmaceuticals).

upravit MLN9708

Je chemicky podobný bortezomibu a podobně jako bortezomib inhibuje 20S proteazom reverzibilně (po nějaké době se uvolní z místa navázání na 20S proteazom). Oproti bortezomibu je účinný také při perorálním podání. Na stránkách NCI lze najít čtyři právě probíhající klinické testy (fáze 1-2) této látky (mnohočetný myelom, pevné nádory, lymfomy).

upravit CEP-18770

Také reverzibilní inhibitor 20S proteazomu (opět chemicky podobný bortezomibu), podává se však intravenózně. V současné době probíhá pouze jeden klinický test této látky (fáze 2, mnohočetný myelom).

Obě další látky jsou ireverzibilní inhibitory 20S proteazomu a patří do zcela jiných chemických skupin: na rozdíl od bortezomibu, který je odvozen od kombinace monoalkylborité kyseliny a dipeptidu, carfilzomib je kombinací epoxyketonu a tetrapeptidu a NPI-0052 je bicyklický γ-laktam-β-lakton.

upravit NPI-0052

Je znám také jako salinosporamid A a byl původně izolován z jedné mořské bakterie. Pro tuto látku lze najít na stránkách NCI čtyři probíhající klinické testy (intravenózně, fáze 1, mnohočetný myelom, pevné nádory, lymfomy).

upravit Carfilzomib

Je testován v osmi klinických testech (intravenózně, fáze 1-2, lymfomy, leukemie, pevné nádory), v kombinaci s jinými léky dokonce už ve fázi 3 u pacientů s mnohočetným myelomem. VELCADE (bortezomib) však zatím zůstává stále jediným klinicky používaným inhibitorem proteazomu.

upravit Budoucnost

Původní Hershkova idea při jeho rozhovoru s Adamsem však nespočívala v tom zastavit degradaci proteinů jako takovou. Inhibitory 20S proteazomu zasahují příliš mnoho buněčných dějů najednou. Hershko uvažoval spíše o tom, jak ovlivnit degradaci konkrétních vybraných proteinů, o nichž se ví, že hrají významnou roli ve vzniku a progresi rakoviny. Pro takový přístup je nutné inhibovat konkrétní E3 ligázy, jež rozhodují o ubikvitinaci a degradaci těchto proteinů.

upravit MLN4924

Jde o první takovýto inhibitor, vstoupil do klinických testů zcela nedávno a pochází z produkce Millenium Pharmaceuticals^[2]. Ve skutečnosti nejde o inhibitor přímo nějaké E3 ligázy, nýbrž o inhibitor enzymu NAE (NEDD8-activating enzyme), který reguluje jednu skupinu E3 ligáz. V tom smyslu MLN4924 představuje zcela unikátní přístup k léčbě rakoviny, jenž dosud nebyl vůbec vyzkoušen. Na stránkách NCI lze najít čtyři klinické testy této látky (intravenózně, fáze 1, melanom, leukemie, lymfomy, mnohočetný myelom a také pevné nádory).

upravit Odkazy

upravit Související články

• Degradační systém buňky
• Ubikvitinace
• Deubikvitinace
• Proteazom a jeho inhibitory
• Studie zaměřené na Inhibitory proteazomu
• Historie inhibitorů proteazomu
• Antabus

upravit Zdroj

• CVEK, Boris. Od ubikvitinu k antabusu. Britské listy : deník o všem, o čem se v České republice příliš nemluví [online]. 2011, roč. -, s. -, dostupné také z <http://blisty.cz/art/56680.html>. ISSN 1213-1792. 

upravit Reference

1. ↑ DICK, Lawrence R a Paul E FLEMING. Building on bortezomib: second-generation proteasome inhibitors as anti-cancer therapy. Drug Discov Today [online]. 2010, vol. 15, no. 5-6, s. 243-9, dostupné také z <http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20116451>. ISSN 1359-6446 (print), 1878-5832. 
2. ↑ SOUCY, Teresa A, Peter G SMITH a Michael A MILHOLLEN, et al. An inhibitor of NEDD8-activating enzyme as a new approach to treat cancer. Nature [online]. 2009, vol. 458, no. 7239, s. 732-6, dostupné také z <http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19360080>. ISSN 0028-0836 (print), 1476-4687.