Karbonylový stres
Zvýšení reaktivních karbonylových sloučenin vede k postupným orgánovým poškozením. Může být způsobené jejich zvýšenou tvorbou nebo jejich sníženým odbouráváním (chyba eliminace – aldehyddehydrogenáza) a následným vylučováním. Karbonylové sloučeniny mají velmi blízký vztah k oxidačnímu stresu, hyperlipidémii a hyperglykémii. Mezi karbonylové sloučeniny patří glyoxal, glykoaldehyd, hydroxynonenal, methylglyoxal, 2-deoxyglukoson. Tyto sloučeniny mohou vznikat ze sacharidů, aminokyselin a tuků. Mechanismus vzniku může být jak oxidační, tak neoxidační cestou.
K exkreci karbonylových sloučenin dochází v ledvinách. Dalším způsobem jak můžeme karbonylové sloučeniny odstranit z těla je pomocí enzymů. Mezi tyto detoxikační enzymy řadíme aldozoreduktázu, aldehyddehydrogenázu a glyoxylázu. Všechny tyto enzymy potřebují pro svoji funkci redoxní koenzymy (GSH, NADPH, NADH).
V důsledku zvýšení koncentrace karbonylových sloučenin dochází k mnoha tkáňovým poškozením. Karbonylové sloučeniny neenzymaticky (Maillardova reakce) reagují s aminoskupinami proteinů za vzniku AGEs (produkty pokročilé glykace).
AGEs (advanced glycation end products)
- produkty pokročilé glykace
- heterogenní skupina látek, mezi které patří pentosidin, GOLD, MOLD
- charakteristická žlutohnědá pigmentace a fluorescence
- modifikace biologických struktur, vazba na bílkoviny, schopnost zesítění – crosslinking
- reakce se specifickými receptory, např. RAGE
- význam v patogenezi chronických onemocnění a jejich komplikací (diabetes mellitus, chronické renální selhání, ateroskleróza, neurodegenerativní onemocnění a jiné).
- Změna fyzikálních i chemických vlastností pozměněných AGE bílkovin:
- Změna rozpustnosti
- Změna náboje
- Nižší izoelektrický bod
- Crosslinking
- Zvýšená rezistence k tepelné denaturaci
- Stabilita vůči snížení pH
Obsah |
upravit Interakce AGE-RAGE
- RAGE receptor pro produkty pokročilé glykace
- RAGE receptor se řadí do imunoglobulinové superrodiny
- RAGE receptor je transmembránový protein
- Schopnost vázat AGE sloučeniny
- interakce mezi AGEs – RAGE způsobí vnitrobuněčnou signalizaci
- nejčastěji se vyskytuje na buňkách endotelu (oblasti typicky postižené aterosklerózou),makrofázích a na mikrogliích v mozkové tkáni.
- interakce mezi AGEs – RAGE vede k oxidačnímu stresu a aktivaci MAP-kináz. Tyto dva mechanismy vedou k aktivaci transkripčních faktorů např. NF-κB, který je na tyto mechanismy velmi citlivý. NF-κB spouští kaskádu reakcí, které nakonec vedou k tvorbě mnoha molekul.
upravit Působení RAGE receptoru v organismu
- aktivace NF-κB faktoru
- stimulace tvorby cytokinů – IL-1, TN-α, interferon γ
- stimulace tvorby růstových faktorů – IGF-1, PDGF
- exprese adhezivních molekul
- buněčná proliferace je zvýšena
- zvýšení vaskulární permeability
- podněcuje migraci makrofágů
- tvorba endotelinu
- dochází k mutacím DNA
- zvyšuje se syntéza kolagenu IV, proteoglykanů a fibronektinu
- v místě zánětu, vytvářejí fagocyty karboxymethyllysiny (CML)
upravit Komplikace při Diabetes mellitus
Chronické změny u diabetu jsou následkem hyperglykémie, která vede ke zvýšené glykaci proteinů a následnému oxidačnímu a karbonylovému stresu. Samotný karbonylový a oxidační stres vede k tvorbě AGEs a ALEs. Tento mechanismus ovšem není jediný, který vede k orgánovým poškozením při diabetu. Například samotná hyperglykémie zvyšuje množství AGEs a ALEs (neenzymatická glykace), dochází k poruše lipidového metabolismu. Třeba si uvědomit, že vznik komplikací při diabetu není způsoben jedním mechanismem. Jedná se o komplexní a do jisté míry kaskádovitý proces, který je značně propojen. Mezi komplikace u diabetu se řadí tyto změny:
upravit Metabolické změny
- Neenzymová glykace – Maillardova reakce
- Intracelulární hyperglykémie – ve tkáních, kde není potřeba inzulin (oční čočka, nervová tkáň, ledviny) vede hyperglykémie ke zvýšenému obsahu glukózy v buňkách. Glukóza se metabolizuje na sorbitol a fruktózu a to vyvolává hyperosmolaritu buňek a tím vzniklé osmotické poškození buňky. Sorbitol také poškozuje iontové pumpy, což vede k neuropatiím a aneurysmatům v sítnici.
upravit Makrovaskulární komplikace
upravit Mikrovaskulární komplikace
- Nefropatie – vede k selhávání ledvin
- depozita v basální membráně, basální membrána je ztluštěná
- změna náboje
- sekrece růstových faktorů
- zvýšení vaskulární permeability
- zhuštění a zmožení mezangiální matrix
- Modifikace proteinů cévní stěny, crosslinking
- Glykace a oxidace LDL částic
- Poškození endotelu – glykace kolagenu
- Retinopatie
upravit Ostatní komplikace
- Diabetická noha – tato komplikace vzniká v podstatě na základě neuropatie a současného postižení malých a velkých cév. Vznikají otoky, vředy. Do místa se mohou dostat infekce, dochází k nekróze tkáně a gangréně.
- Diabetická neuropatie
- Hypertenze
upravit Komplikace při chronickém selhání ledvin
- Karbonylový stres poškozuje ledviny prostřednictvím AGEs, ALEs sloučenin, které modifikují biologické struktury (viz poškození vlivem AGEs) nebo dochází k diabetické nefropatii. Ve výsledku toto vede k narušení funkce ledvin (vylučování katabolitů, regulace iontové, vodní a acidobazické rovnováhy).
- Amyloidóza spojená s dialýzou. β-2-mikroglobulin, který je součástí amyloidových depozit, je vlivem oxidačního a karbonylového stresu modifikován a postupně dochází k přitahování monocytů a makrofágů a tvorbě cytokinů.
- Karbonylový stres má také význam v peritoneální dialýze, kdy dochází k autooxidaci glukózy na dikarboxylové sloučeniny, což následně vede k vzniku AGEs a následnému selhání peritoneální dialýzy. Tomu lze předejít separací glukózy od elektrolytového roztoku.
- Karbonylový stres je velmi charakteristický pro chronické selhání ledvin s následnou dialýzou
- Urémie vede vlivem karbonylového a oxidačního stresu (narušená rovnováhy) ke vzniku karbonylových sloučenin (glyoxal, glykoaldehyd, metylglyoxal, 3-deoxyglukozon), produktům radikálových reakcí (hydroperoxidy, NO, os-LDL) a konečné produkty vzniklé oxidačním a karbonylovým stresem (AOPP – advanced oxidation protein products, AGEs – advanced glycation end products, ALEs – advanced lipoperoxidation end products).
- Nedostatečná clearance reaktivních forem dusíku a kyslíku
- Snížená antioxidační ochrana (enzymy a jejich kofaktory, antioxidační vitaminy, deplece thiolů, hypalbuminémie – souvislost s malnutricí)
upravit Komplikace při ateroskleróze
Aterosklerosa je patobiologický pochod (proces), při kterém dochází k poškozování cévní stěny a vzniku ateromových ložisek. Oba tyto mechanismy postupně způsobí uzávěr tepny a následné ischemické poškození tkáně. Na patogenezi aterosklerózy má vliv mnoho po sobě jdoucích procesů. Karbonylový stres působí negativně při vzniku aterosklerózy takto:
Lipoproteinové částice (LDL, VLDL) cirkulující v krvi pronikají do subendotelového prostoru intimy. Tyto částice mohou být modifikovány glykací, oxidačním stresem a karbonylovým stresem. Vzniká glykovaný LDL, glyko-oxidovaný LDL, oxidovaný-LDL. Všechny tyto částice interagují s proteoglykany v mezibuněčné matrix intimy a způsobují tak strukturní modifikace proteinů a crosslinking (zesíťování). Zvětšuje se množství extracelulární matrix a tím dochází ke ztluštění endotelu. Dále dochází k poškození endotelu a zvyšuje se prokoagulační aktivita (adheze a agregace trombocytů). V daném místě vzniká zánět a objevují se protizánětlivé faktory (TNFα, IL-1). Blokace syntézy NO, což snižuje vlastní vazodilataci cévní stěny. Další důležitou roli v rozvoji aterosklerózy mají makrofágy. Makrofágy mají na svém povrchu tzv.scavenger receptor. Tímto receptorem je zajištěna akumulace LDL-částic a cholesterolu v makrofázích. Jednoduše řečeno pohlcují tyto částice a tím se mění na pěnové buňky. Pěnové buňky uvolňují lipidy extracelulárně (tvorba ateromového plátu) a produkují růstové faktory pro buňky hladkého svalstva. Dále uvolňují kyslíkové radikály a hydrolázy, které způsobují další modifikaci proteinů. Modifikované LDL-částice mají chemotaktické účinky na monocyty (podporují expresi VCAM a dalších adhezivních proteinů v buňkách hladké svaloviny). V dalším kroku se takto přivolané monocyty zachycují a pronikají do cévní stěny, kde se mění v makrofágy, které se následně mění v již zmíněné pěnové buňky. Takto vzniká ateromový plát. Uvnitř ateromového plátu postupně dochází k nekróze pěnových buněk, což může způsobit narušení a rozpad plátu. Takto může vznikat trombus a s ním související komplikace.
upravit Terapeutické možnosti redukce karbonylového stresu
V dnešní době se u používaných látek předpokládá schopnost zasáhnout do tvorby produktů karbonylového stresu. Mezi nejčastěji udávané látky patří Aminoguanidin (obr.), který brání zesíťování. Reakce probíhá atakem nukleofilní hydrazinové skupiny na karbonyl. Tímto vznikají tzv. hydrazony. Vzhledem k úzké souvislosti oxidačního a karbonylového stresu můžeme podávat antioxidační léčbu např: vitamin E, GSH, lipoová kyselina a jiné.
upravit Odkazy
upravit Související články
upravit Externí odkazy
upravit Zdroj
upravit Reference
upravit Použitá literatura
- http://en.wikipedia.org/wiki/Main_Page
- KALOUSOVÁ, Marta, et al. Patobiochemie ve schématech. 1. vydání. Praha : Grada, 2006. ISBN 80-247-1522-8.
- http://www.chemicke-listy.cz/docs/full/1997_08_558-569.pdf
- KALOUSOVÁ, M, T ZIMA a V TESAŘ, et al. Karbonylový stres a chronické selhávání ledvin. Časopis lékařů českých. 2002, roč. 2002, s. 143-145, ISSN 1803-6597.
- Kalousová M., Zima T., Tesař V., Štípek S.: Nové markery pokročilého poškození oxidačním a karbonylovým stresem. Sborník lékařský, 103 (4), 2002, s. 465 – 472.
