Lyzosomální onemocnění
Lyzosomální onemocnění jsou dědičná onemocnění vedoucí ke střádání v lyzosomech.
Lyzosomální onemocnění jsou např.:
- Lyzosomální onemocnění z poruch transportu proteinů do lyzosomů
- Lyzosomální onemocnění z deficitu lyzosomálních membránových proteinů
- Lyzosomální onemocnění z deficitu lyzosomálních hydroláz
- Lyzosomální onemocnění z deficitu enzymových aktivátorů lyzosomálních hydroláz
Lyzosomální onemocnění z poruch transportu proteinů do lyzosomů
I-cell disease (mukolipidóza II)
- Deficit GlcNAc-fosfotransferázy.
- Man-6-P je chemickým markrem, kterým jsou enzymy adresovány do lyzosomů.
- Inclusion cell disease je způsobena poruchou transportu proteinů obsahujících Man-6-P signál do lyzosomů, která je způsobená mutacemi v N-acetylglukosamin 1-fosfotransferáze.
- Receptor pro Man-6-P je nepostižen, Man-6-P vázaná na enzym nevzniká.
- To vede ke zvýšené aktivitě lyzosomálních proteinů v extracelulární tekutině a v plazmě, a snížené aktivitě mnoha lyzosomálních enzymů ve tkáních.
- Lyzosomy jsou zvětšené díky lyzosomálnímu střádání.
- Vakuolizace lymfocytů („inkluzní buňky“) střádajících lyzosomy.
- Pacienti mají: hrubé obličejové rysy, ztluštělé dásně, malou hepatomegalii a splenomegalii, kostní onemocnění – dysostosis multiplex, psychomotorickou retardaci, zvýšené aktivity lyzosomálních hydroláz v plazmě, nízké aktivity ve tkáních.
Lyzosomální onemocnění z deficitu lyzosomálních membránových proteinů
Dannonova choroba
- Deficit LAMP2 (Lysosomal-associated membrane protein 2)
Cystinóza
- Deficit cystinosinu
- Klinické projevy:
- Ledvinné onemocnění s Fanconiho syndromem
- Renální selhání, nutná transplantace ledvin
- Krystaly v rohovce, fotofobie
- Porucha růstu
- Normální inteligence
Sialurie
- Deficit sialinu
Lyzosomální onemocnění z deficitu lyzosomálních hydroláz
- Lyzosomy obsahují různé hydrolázy podle toho, jaký skladovaný substrát štěpí. Poruchy funkce těchto enzymů vedou ke střádání substrátu v lyzosomálním aparátu buňky. Patří mezi ně:
Obsah |
Lipidózy jsou vrozené poruchy enzymů (enzymopatie) lipidového metabolismu. Jde především o lysozomální hydrolázy, které působí rozkládání složených lipidů – vyznačuje se hromaděním (střádáním, thesaurací) lipidů v lysozomálním aparátu.
Lipidózy bývají kvůli postižení nervového systému někdy označovány také jako neurolipidózy.
Mikroskopie
- hypertrofie lysozomů – mikrovakuolární, pěnitý až voštinovitý vzhled buněk, následně regresivní změny včetně sekundární tvorby lipopigmentů (ceroid i lipofuscin)
- střádanými lipidy bývají gangliosidy, cerebrosidy, sfingomyelin, ceramid, cholesterol a jeho estery
- postihují především histiocyty RES, ale i epitelie a endotelie (viscerální lipidózy) nebo gangliové buňky (neuronální lipidózy)
Rozdělení
- podle místa postižení
- neuronální
- viscerální
- neuroviscerální
- podle střádaného lipidu (a defektního enzymu)
Lysozomální onemocnění CNS mají dvě formy:
- postižení gangliových buněk – thesaurující onemocnění
- postižení bílé hmoty – leukodystrofie (poruchy metabolismu myelinu)
Zjednodušené rozdělení složených lipidů
- fosfolipidy
- glycerofosfolipidy – kyselina fosfatidová (3-fosfo-1,2-diacylglyerol) + další složka (cholin, ethanolamin)
- sfingofosfolipidy – ceramid (sfingosin + MK) + fosfát + další složka (je-li jí cholin, jde o sfingomyelin)
- glykolipidy – obsahují ceramid (sfingosin + MK) s navázanou cukernou složkou:
- cerebrosidy – vazba hexosy (Glc, Gal) na ceramid
- gangliosidy – vazba oligosacharidu s kys. sialovou (N-acetylneuraminovou) na ceramid
Gaucherova choroba
Patogeneze: deficit glukocerebrosidázy způsobuje hromadění glukocerebrosidů ve slezině (RES) a CNS
Forma:
- adultní forma – postižen jen RES – benigní (hepatosplenomegalie)
- infantilní forma – postižení RES a CNS – maligní
- juvenilní forma – postižení RES, mírně CNS
Mikroskopie: charakteristickým nálezem jsou tzv. Gaucherovy buňky – velké makrofágy střádající lipidy, s „pomačkanou“ cytoplasmou, nejprve se objevují v kostní dřeni, později i jinde (podobné buňky, tzv. gaucheroidní, se vyskytují v kostní dřeni při CML)
Fabryho choroba
Patogeneze: X-vázaný deficit α-galaktosidázy A způsobuje hromadění ceramidtrihexosidu v endothelu cév kůže a ledvin, v kardiomyocytech. U heterozygotních žen je onemocnění většinou mírnější než u mužů stejného věku, fenotyp zřejmě závisí na X-inaktivaci
Klinický obraz: proteinurie, chronické progredující ledvinné onemocnění vedoucí k ledvinnému selhání, tmavě červené kožní léze, hypertrofická kardiomyopatie, arytmie, cornea verticillata
Niemann-Pickova choroba
Patogeneze: deficit kyselé sfingomyelinázy způsobuje hromadění sfingomyelinu a cholesterolu v RES i CNS
Forma: nejčastější jsou A a B
- typ A – infantilní, zhoubná, postižen jen mozek
- typ B – postižení RES (hepatosplenomegalie)
- typ C – změny v CNS i v orgánech
Mikroskopie: Niemann-Pickovy buňky – velké makrofágy s pěnitou cytoplasmou
Krabbeho choroba (leukodystrofie)
Patogeneze: deficit β-galaktosylceramidázy způsobuje hromadění galaktocerebrosidu v tzv. globoid- ních buňkách, které nahrazují rozpadající se myelin
Metachromatická leukodystrofie
Patogeneze: deficit arylsulfatázy A
Tay-Sachsova choroba
Patogeneze: deficit hexosamidázy A způsobuje hromadění GM2 gangliosidu v neuronech, axonech a glii
Klinický obraz: psychomotorická retardace, poruchy zraku, progresivní průběh se smrtí do 4 let života
Lyzosomální onemocnění z deficitu enzymových aktivátorů lyzosomálních hydroláz
[editovat část] Existují dva druhy aktivátorů:
- Saposiny = SAP (sfingolipid activator protein) – jedná se spíše o peptidy, obsahují okolo 80 aminokyselin
- GM2 aktivátor
Saposiny
Saposiny vznikají ze společného prekurzoru prosaposinu (kódován PSAS genem), který je ve fázi časného endosomu proteolyticky rozštěpen na jednotlivé saposiny – saposin A, B, C a D. Saposiny jsou velmi stabilní proteiny – odolávají silným proteázam, vysokým teplotám, jsou extrémně kompaktní a rigidní.
Saposiny jsou aktivátory hydroláz štěpící sfingolipidy
- SAP A – aktivátor enzymu galaktosylceramidasy a laktosylceramidasy
- SAP B – také GM1, neaktivuje enzym jako takový, ale reaguje se substrátem; jeho funkcí je "vytáhnout" glykolipid (substrát) z membrány lysosymu, tj. bez SAP B je sice hydroláza aktivní, ale nemá co štěpit
- SAP C – aktivuje glykosylceramidasu a galaktosylceramidasu; funkcí SAP C je aktivace a připoutání enzymu k membráně
- SAP D – účast na degradaci ceramidu
GM2
Funkcí GM2 je "vytáhnutí" glykolipidu (GM2 gangliosidu) z membrány a dovoluje kontakt substrátu s β-hexosamidasou; jeho funkce je tedy obdobná jako u SAP B (GM1) – s tím rozdílem, že „vytahuje“ jiný substrát.
Nemoci způsobené deficitem lysosomálních aktivátorů
Obecně jsou tyto onemocnění velmi vzácná, počet nemocných se počítá v řádu desítek, deficit či mutace aktivátorů způsobuje fenotyp příslušné lysosomální sfingolipidosy
- Defekt prosaposinu – působí logicky chybění všech SAP, tj. velmi těžká kompletní sfingolipidosa a novorozenec, popř. kojenec umírá do 4 – 17 týdnů; celosvětově popsáno 6 případů; AR onemocnění
- Deficit nebo mutace SAP A způsobuje obraz Krabbeho choroby
- Deficit nebo mutace SAP B způsobuje obraz Fabryho nemoci nebo metachromatické leukodystrofie (celosvětově popsáno 15 případů)
- Deficit nebo mutace SAP C způsobuje obraz Gaucherovy choroby (celosvětově popsány 3 případy)
- Deficit nebo mutace GM2 způsobuje obraz Sandhoffovy choroby
- Deficit SAP D nebyl zaznamenán
Podezření na deficit aktivátorů padá v úvahu tehdy, je-li enzym v pořádku, ale i tak jsou přítomny znaky lysosomálního onemocnění.
Odkazy
Použitá literatura
- MURRAY, Robert K., Daryl K. GRANNER a Peter A. MAYES, et al. Harperova biochemie. 4. vydání. Jinočany : H & H, 2002. 872 s. ISBN 80-7319-013-3.
- MUDR. M. HŘEBÍČEK, PHD,. Dědičné poruchy lyzosomů a peroxisomů [online]. [cit. 2010-10-30]. <http://ubeo.lf1.cuni.cz/cesky.htm>.
- PASTOR, Jan. Langenbeck's medical web page [online]. ©2006. [cit. 2009-09-01]. <http://langenbeck.webs.com>.
