Mechanismy rozvoje nádorových onemocnění
Obsah |
upravit Charakteristika vzniku a růstu nádoru
Pro růst nádoru, stejně jako pro zdravou tkáň, platí, že je dán vztahem (rovnováhou) buněčného dělení a buněčné smrti.
- růst nádoru není lineární, závisí na přísunu kyslíku a živin – zprostředkovaně tedy na genetických a epigenetických změnách, které vedou ke stimulaci nádorové angiogeneze a uniknutí apoptóze, a na interakci s nádorovým stromatem, která vede také ke stimulaci nádorové angiogeneze a k invazi nádoru.
- nádorová kmenová buňka – prvotní nádorová populace vzniká nejspíše z tkáňově specifické buňky kmenové nebo jí blízké buňky progenitorové
Vlastosti, které potřebuje nádorová buňka získat pro metastazování:
- schopnost uvolnění od stromatu
- angiogeneze – proniknutí cév do nádoru a proniknutí nádoru do cév (odlišnost nádorových cév)
- schopnost adheze
- tolerance hypoxie
upravit Regulace angiogeneze, metastazování
upravit Angiogeneze
- angiogeneze = použití/stimulace endoteliálních buněk z existujících cév
- vaskuloneogeneza = aktivace prekurzorů endoteliálních buněk
- může být nadměrná i nedostatečná, což vede k řadě patologií (revmatoidní artritida, slepota, psoriáza, zhoubné nádory, sklerodermie, vředová choroba, sterilita)
- v regulaci angiogeneze a vaskuloneogeneze se uplatňují aktivátory (růstové faktory – VEGF, PlGF, FGF, EGF a další) a jejich receptory a inhibitory (především statiny) a jejich receptory
- exprese především proangiogenních faktorů může být regulována řadou onkogenů, exprese především antiangiogenních faktorů může být regulována tumorsupresory
- tvorba nové cévy sestává z několika kroků (narušení bazální membrány, proliferace, migrace, zrání) a uplatňuje se v ní jak stimulace, tak inhibice angiogenezi
- nádorové cévy nemají typickou struktury – podstatnou část stěny mohou tvořit přímo nádorové buňky – možnost metastazování
- v nádorové angiogenezi se významně uplatňuje interakce buněk nádorového stromatu a sousedící tkáně (nádorové mikroprostředí)
- inhibice angiogenezy (a obecně i dalších drah v buňce) může probíhat na několika úrovních: inhibice růstového faktoru (protilátka), inhibice akceptorového místa receptoru (protilátka), inhibice funkční domény receptoru (tyrozinkinázové inhibitory), inhibice down-stream drah, inhibice faktorů vytvářejících iniciální podmínky pro zahájení angiogeneze (inhibice matrixmetaloproteináz)
upravit Metastazování
Nádorová populace je monoklonální, ale heterogenní.
Tvorba metastáz probíhá v několika krocích, pro jejich naplnění musí nádor získat požadované vlastnosti:
- angiogeneze,
- schopnost motility,
- intravazace,
- adheze,
- extravazace,
- angiogeneze ve vzdáleném orgánu.
upravit Selekce rezistentních nádorových klonů
- apoptóza – jak může nádor uniknout apoptóze (jaké mutace jakých genů)? – jak může nádor uniknout hypoxii?
- „multidrug resistence“ – jsou nějaké specifické mutace resp. geny vedoucí k rezistenci nádoru na léčiva?
- terapie – jak můžeme rezistenci ovlivnit? – souvisí s mechanismem vzniku rezistence (cílená terapie, ovlivnění epigenetického pozadí, cílené molekulární vyšetření nádoru)
upravit Odkazy
upravit Zdroje
DEAN, M, T FOJO a S BATES. Tumour Stem Cells and Drug Resistance: Drug Resistance in Cancer Cells [online]. ©2005. [cit. 22. 12. 2009]. <http://www.medscape.com/viewarticle/502815_5>.
CHEMO CARE. Chemotherapy Resistance [online]. ©2005. [cit. 22. 12. 2009]. <http://www.chemocare.com/whatis/what_is_drug_resistance_an_analysis.asp>.
PEREZ-PLASENCIA, C a A DUENAS-GONZALEZ. Can the state of cancer chemotherapy resistance be reverted by epigenetic therapy? [online]. ©2006. [cit. 22. 12. 2009]. <http://www.molecular-cancer.com/content/5/1/27>.
LEWIN, B. Genes VIII. 1. vydání. Upper Saddle River, NJ : Pearson Prentice Hall, 2004. 1027 s. ISBN 978-0131239241.
CIBULA, D a L PETRUŽELKA. Onkogynekologie – Kleibl, Z. Buněčný cyklus a apoptóza.. 1. vydání. Praha : Grada, 2009. s. 25–47. ISBN 978-80-247-2665-6.
CIBULA, D a L PETRUŽELKA. Onkogynekologie – Zikán M. Molekulární biologie v klinické praxi.. 1. vydání. Praha : Grada, 2009. s. 49-68. ISBN 978-80-247-2665-6.
CHING, YP. Molecular mechanism of cancer metastasis [online]. ©2004. Poslední revize 2005, [cit. 22. 12. 2009]. <http://www.hku.hk/patho/docs/mmedsc/Molecular%20mechanism%20of%20cancer%20metastasis.ppt>.
