Metylace DNA
Metylace DNA hraje roli v diferenciaci, X inaktivaci, imprintingu, podílí se na udržení struktury chromatinu a slouží k supresi parazitické DNA.
upravit Výskyt a funkce metylace
Metylace postihuje téměř výlučně cytosin (v pozici C5) v dinukleotidu CpG. Tyto dinukleotidy v kódujících částech genomu jsou potlačeny, pravděpodobně vymizely v evoluci v důsledku velké mutability metylovaného cytosinu. Vyskytují se hojně v repetitivních sekvencích a tzv. ostrůvky CpG jsou akumulované CpG dinukleotidy, které se často vyskytují v oblasti promotoru. Asi 60 % genů má promotory asociované s těmito CpG ostrůvky. Ty jsou nemetylovány u aktivních genů, zde se váží transkripční faktory. Metylace této oblasti je spojena s inaktivací genů, buď metylace brání vazbě transkripčních faktorů, nebo umožňuje vazbu inhibičních komplexů, obsahujících histon deacetylázy a další faktory, které vedou k přestavbě chromatinu do inaktivní podoby. Vazba metylované DNA a inhibičního komplexu (obsahujícího histon deacetylázy) je zprostředkována vazebnými proteiny, jako např. MeCP2. Gen kodující tento protein MeCP2 je mutován u progresivního neurologického postižení – Rettova syndromu. Metylace je zajištěna enzymaticky metyltransferázami, z nichž Dnmt1 je tzv. udržovací metyltransferáza, která metyluje nově vzniklý řetězec DNA při replikaci dle metylačního vzoru starého řetězce, Dnm3a,b jsou de novo metyltransferázy.
upravit Preimplantační metylace
Metylace je reversibilní proces, během ontogeneze jedince dochází ke změnám v metylaci. Na samém počátku embryonálního vývoje, v době prvních dělení zygoty, dochází ke globální demetylaci genomu. Tato demetylace je aktivní enzymatický proces (demetylázy) v samčím genomu (DNA spermie je více metylována než DNA vajíčka), samičí genom je demetylován postupně během prvních dělení zygoty absencí udržovací metylace. Demetylace pravděpodobně vede k aktivaci genů pro časný embryonální vývoj. Nová metylace začíná již před implantací, po implantaci je dokončena.
upravit Poruchy metylace
Změny metylace jsou také spojeny s maligním procesem, kdy dochází ke globální hypometylaci genomu, zvl. repetitivních sekvencí, a ke specifické hypermetylaci některých genů. Hypometylace vede ke genomové nestabilitě a k dalším genetickým změnám, mutacím, chromozomálním aberacím. Hypometylace také vede k aktivaci imprintovaných protoonkogenů. Hypermetylace CpG promotorů tumor supresorových genů (např. Rb1, BRCA1), reparačních genů (např. hMLH1), inhibitorů angiogeneze (např. THBS1) vede k jejich inaktivaci. Stejné změny metylace genomu – globální hypometylace a gen specifická hypermetylace jsou i průvodním jevem stárnutí, což je jedna z příčin souvislosti vyššího věku s nádory.
