Mitochondriální onemocnění
Mitochondriální onemocnění jsou dědičná metabolická onemocnění způsobená mutací buď v jádře v genech pro mitochondriální enzymy, nebo v mitochondriální DNA, která mají různé klinické projevy. Vyznačují se specifickým typem dědičnosti s výraznou variabilitou manifestace onemocnění u potomků. Mohou se týkat těchto funkcí mitochondrie:
- Oxidativní fosforylace (OXPHOS)
- Cyklus kyseliny citrónové (TCC)
- β-oxidace
- Cyklus močoviny – poruchy cyklu močoviny
- Spouštění apoptózy
Konzervativní odhad incidence mitochondriálních onemocnění je 11,5 postižených na 100 000 obyvatel.
Nemoc se projeví při zastoupení 60–90 % mutantních mitochondrií v daném místě tkáně. Některé mutantní mtDNA však mají replikační výhodu.
Obsah |
Prahová hypotéza (threshold thesis)
[editovat část] V případě zdravého člověka je v mladém věku úroveň energetického přísunu mitochondrií 100 %, s věkem postupně klesá, přičemž například kolem 100. roku věku (to je poměrně individuální, u každého to může být jinak) poklesne na úroveň, při níž se mohou manifestovat obtíže. Nejcitlivější tkáň je mozek (poškození cca při 60% úrovni „energetického servisu“), dále srdce (40 %), endokrinní orgány a ledviny.
U člověka s mitochondriálním onemocněním je různá distribuce mutantních mitochondrií, což je označováno jako heteroplazmie. Tomu odpovídá různá úroveň energetického přísunu v různých úsecích tkáně. Již v mladém věku je však nižší než 100 % a postupně stále vlivem stárnutí a případnou replikační výhodou mutantních mitochondrií klesá. Záleží na tom, kdy a v které tkáni klesne pod práh pro ni charakteristický, při němž se onemocnění projeví poškozením daného orgánu.
Mitochondriální onemocnění oxidativní fosforylace se tedy mohou projevit:
- jakýmkoliv příznakem,
- v jakémkoliv orgánu,
- v jakémkoliv věku.
Onemocnění související s poruchou oxidativní fosforylace
[editovat část] Fyziologicky je oxidativní fosforylace spojena s vhodnou koncentrací kyslíku, tak aby bylo přítomno dostatek molekul kyslíku, které mohou být akceptorem elektronů, zároveň však nebyla mitochondrie vystavena přílišnému oxidativnímu stresu.
Při poruchách oxidativní fosforylace nedochází k využívání NADH + H+ v dýchacím řetězci. Redukční ekvivalenty se tak střádají. Laboratorně je však daleko výhodnější měřit produkty reakcí, pro něž je NADH kofaktorem: konverze pyruvátu na laktát (extramitochondriálně) a acetoacetátu na 3-hydroxybutyrát (intramitochondriálně). To je na rozdíl od diabetu či hladovění výrazné zejména po jídle. Je to označováno jako paradoxní hyperketonemie.
Chronická progresivní externí ofthalmoplegie (CPEO)
- vyskytuje se společně s jinými změnami u syndromu Kearns-Sayre
- příčina: bodová mutace mtDNA
- klinický obraz: ptosa, okulární myopatie
Syndrom Kearns-Sayre
- příčina: bodová mutace mtDNA
- klinický obraz: ptosa, okulární myopatie před 20 lety věku, pigmentová retinitida, případně převodní srdeční porucha, mozečková ataxie, zvýšená koncentrace bílkoviny v likvoru
- OMIM #530000
Maternálně dědičný diabetes a hluchota (MIDD)
- příčina: mutace genu A3243G
- klinický obraz: diabetes mellitus 1. nebo 2. typu; hluchota
- 100% penetrance
- OMIM #520000
Leberova hereditární optická neuropatie (LHON)
- příčina: homoplasmické mutace mtDNA
- klinický obraz: akutní optická atrofie; někdy neuritida optiku
- neúplná penetrance
- OMIM #535000
Leighův syndrom
- příčina: asi u 25 % postižených jsou příčinou mutace v mtDNA, u ostatních mutace v jaderné DNA (kódující mitochondriální proteiny); deficit pyruvát dehydrogenázy (PDH), cytochróm c oxidázy (IV), NADH-ubichinon oxidoreduktázy (I)
- klinický obraz: degenerace bazálních ganglií, hyperlaktacidemie, svalová slabost, křeče, poruchy motoriky
- projevy již před prvním rokem života, progresivní průběh, smrt do několika měsíců resp. let
- postupně se zhoršuje motorika a vývoj dítěte
Onemocnění spojené s poruchou mitochondriální fůze a štěpení
V normální mitochondrii stále dochází k fůzi a štěpení vnější i vnitřní membrány. Toho se účastní proteiny mitofuziny s GTPázovou aktivitou.
Charcot-Marie-Tooth
Mutace genu pro mitofuzin 2. Autozomálně dominantně dědičná optická atrofie.
Poruchy v mitochondriálním metabolizmu pyruvátu a citrátovém cyklu
Běžně se jedná o onemocnění s autozomálně recesivní dědičností. Enzymopatie se vyskytují zejména u:
- pyruvát dehydrogenázy
- pyruvát dekarboxylázy
- fosfoenolkarboxylázy
- fumarázy — heterozygoti mají predispozici k leiomyomům kůže a uteru a ke karcinomu ledvin
Mitochondriální poruchy metabolizmu mastných kyselin
[editovat část] Metabolizmus v mitochondriích se týká zejména mastných kyselin s dlouhým řetězcem (long chain), které do mitochondrie vstupují pomocí karnitinového cyklu, a mastných kyselin se středně dlouhým řetězcem (medium chain), které do mitochondrie difundují přes membránu.
Poruchy metabolizmu mastných kyselin se mohou týkat:
- karnitinového cyklu,
- β-oxidace mastných kyselin,
- transferu elektronů na komplex II (oxidace FADH2 na FAD),
- syntéza ketolátek a ketolýza.
Deficity enzymů účastnících se β-oxidace jsou typické vyskytujícími se příznaky po hladovění – obvykle delším jak 12 hodin, které může být pro pacienty kritické – případně také po zvýšené zátěži. Hlavním příznakem je potom hypoglykémie, nízké koncentrace ketolátek v krvi a moči na lačno, případně i svalová slabost a rhabdomyolýza.
- Při poruše metabolizmu mastných kyselin a syntézy ketolátek, které se významně uplatňují jako energetické substráty zejména při hladovění, dochází ke hypoglykémii v důsledku porušené glukoneogeneze nebo excesivní spotřebě glukózy.
- Pro poruchy ketolýzy je typická ketoacidóza.
Poruchy karnitinového cyklu
Fyziologicky jsou mastné kyseliny s dlouhý řetězcem do mitochondrie z cytosolu dopravovány pomocí karnitinového cyklu: karnitin palmitoyl transferáza 1 (CPT1) katalyzuje kondenzaci mastné kyseliny s karnitinem, acylkarnitin přestupuje přes vnější mitochondriální membránu, acylkarnitin translokáza přenáší acylkarnitin přes vnitřní mitochondriální membránu do matrix mitochondrie a zároveň volný karnitin zpět. V matrix je acylkarnitin hydrolyzován karnitin palmitoyl transferázou 2 (CPT2).
Mohou nastat tyto enzymopatie:
- Karnitin palmitoyl transferáza 1 — typická hypoglykémií na lačno, srdce a kosterní svaly jsou na rozdíl od deficitu CPT2 bez defektu; celkový karnitin 150–200 %.
- Karnitin palmitoyl transferáza 2 — karnitin cca 25–50 %, má dvě formy:
- mírná (dospělá) forma — rhabdomyolýza po námaze, hladovění či vystavení chladu, myoglobinopatie;
- těžká (neonatální) forma — kardiomyopatie, svalová slabost, kongenitální malformace.
- Karnitin acylkarnitin translokáza — hypoketotická hypoglykémie na lačno, přecházející v koma, arytmie, apnoe; častá smrt v kojeneckém věku.
- OCTN 2 — hypertrofická kardiomyopatie vedoucí k srdečnímu selhání; karnitin v plazmě < 2–5 %, ztráty karnitinu v moči; léčba příjmem karnitinu v potravě.
Poruchy β-oxidace
Možné jsou deficity:
- MCAD — velmi časté onemocnění, incidence ve Velké Británii a USA 1:10 000, pří hladovění život ohrožující hypoglykémie, časté infekce, manifestace v kojeneckém věku, při přežití do staršího věku pozitivní prognóza, léčba: prevence hladovění, výživa kukuřičným škrobem; při letargiích a zvracení vedoucích ke komatu nutno zavést parenterální výživu; (df. dgn. pozor na Reyeův syndrom).
- VLCAD — hypoketonická hypoglykémie, kardiomyopatie, svalová slabost, dekompenzace metabolizmu vede ke komatu.
- SCAD — nejspíše se ani nejedná o nemoc.
- Long chain 3-hydroxyacyl coenzym A dehydrogenase (LCHAD) — retinální degenerace, heterozygotní matky postihuje tzv. AFLP syndrom.
Poruchy syntézy ketolátek (ketogeneze)
- dědičnost AR
- metabolizmus ketolátek probíhá v mitochondriích jater
- poruchy ketogeneze vede při dekompenzaci k encefalopatiím, zvracení, poruchám vědomí, hepatomegalii. Biochemické nálezy jsou hypoketotická hypoglykémie s nebo bez hyperalaktacidémie analogicky k poruchám oxidace mastných kyselin.
- HMG-CoA syntáza katalyzuje kondenzaci acetoacetyl-CoA a acetyl-CoA na HMG-CoA,který je štěpen za účasti HMG-CoA lyázy na acetyl-CoA a acetoacetát.
- Ketolýza je zahájena přenosem CoA ze sukcinyl-CoA na acetoacetát, který katalyzuje SCOT. Vzniká acetoacetyl-CoA, který je za účasti acetoacetyl-CoA thiolázy přeměněn na acetyl-CoA.
KETOGENEZE:
- Deficit 3-hydroxy-3-metylglutaryl-CoA syntázy (HMG-CoA syntháza) - manifestacie do šestého roku života, kóma, hepatomegalie, gastroenteritida, dikarboxylová acidurie. Okamžité zlepšení po podání intravenózní glukózy, žádné dlouhodobé komplikace.
- Deficit 3-hydroxy-3-metylglutaryl-CoA lyázy (HMG-CoA lyáza) - projevy do pátého dne od narození, možnost vyvolání hladověním nebo infekcí. Zvracení, hypotonie, poruchy vědomí, hyperamonémie, hepatomegalie. Možné komplikace pankreatitis, epilepsie, ztráta centrálního vidění. V krvi hypoglykémie a hypoketonémie, 3-hydroxy-3-metylglutarová kyselina v moči.
- Léčba: Nutný vysoký příjem sacharidů v potravě a nápojích, stejně tak při případném stresu. Doporučuje se omezení bílkovin, protože se enzymy ketolýzy účastní také jejich metabolismu (ketogenní AMK, př: leucin) a omezení tuků. Při acidóze je potřebná aplikace infúzního bikarbonátu.
- Prognóza: Je výrazně lepší se stanovením diagnózy a stoupajícím věkem. Ataky mohou být letální.
Odkazy
Související články
Externí odkazy
- Mitochondrial disease (anglická wikipedie)
Reference
Použitá literatura
- HŘEBÍČEK, Martin: Dědičné poruchy metabolismu mitochondrií. Přednáška pro 3. ročník (patobiochemie, všeobecné lékařství), 12. 10. 2010.
- FERNANDES, John. Diagnostika a léčba dědičných metabolických poruch. 1. vydání. Praha : Triton, 2008. s. 576-580. ISBN 978-80-7387-096-6.
- MURRAY, Robert K., Daryl K. GRANNER a Peter A. MAYES, et al. Harperova BIOCHEMIE. 4.. vydání. Jinočany : H+H, 2002. ISBN 80-7319-013-3.
