Mitochondriální onemocnění/Mutace v mitochondriální DNA
Mitochondrie se řadí mezi semiautonomní buněčné organely. Každá mitochondrie obsahuje vlastní genom ve formě cirkulární mtDNA ve 2–10 kopiích.
V mitochondriích se odehrává citrátový cyklus; oxidativní fosforylace; β-oxidace mastných kyselin; část cyklu močoviny. Mitochondrie mají důležitou roli v apoptóze. Zmnožení mitochondrií nacházíme ve vysoce metabolicky aktivních tkáních jako jsou kosterní sval, srdeční sval, mozek, endokrinní žlázy − tyto orgány jsou na funkci mitochondrií zvláště závislé.
U mitochondrií se setkáváme s nemendelovskou maternální dědičností. Všechny mitochondrie zygoty pocházejí z vajíčka, a tedy jsou předávány v mateřské linii. Symptomy nemocí se typicky zhoršují s věkem (progresivní průběh).
Heteroplasmie označuje směs mutantních a normálních molekul mtDNA v mitochondriích buněk a tkání. Homoplasmie znamená přítomnost pouze mutantních mtDNA.
Mnohé z nemocí způsobených mutací mtDNA patří mezi mitochondriální myopatie. Ve svalu nacházíme mitochondrie abnormální velikosti a tvaru, které podmiňují vzhled drsných červených vláken (ragged red fibres).
Obsah |
Onemocnění související s poruchou oxidativní fosforylace
[editovat část] Fyziologicky je oxidativní fosforylace spojena s vhodnou koncentrací kyslíku, tak aby bylo přítomno dostatek molekul kyslíku, které mohou být akceptorem elektronů, zároveň však nebyla mitochondrie vystavena přílišnému oxidativnímu stresu.
Při poruchách oxidativní fosforylace nedochází k využívání NADH + H+ v dýchacím řetězci. Redukční ekvivalenty se tak střádají. Laboratorně je však daleko výhodnější měřit produkty reakcí, pro něž je NADH kofaktorem: konverze pyruvátu na laktát (extramitochondriálně) a acetoacetátu na 3-hydroxybutyrát (intramitochondriálně). To je na rozdíl od diabetu či hladovění výrazné zejména po jídle. Je to označováno jako paradoxní hyperketonemie.
Chronická progresivní externí ofthalmoplegie (CPEO)
- vyskytuje se společně s jinými změnami u syndromu Kearns-Sayre
- příčina: bodová mutace mtDNA
- klinický obraz: ptosa, okulární myopatie
Syndrom Kearns-Sayre
- příčina: bodová mutace mtDNA
- klinický obraz: ptosa, okulární myopatie před 20 lety věku, pigmentová retinitida, případně převodní srdeční porucha, mozečková ataxie, zvýšená koncentrace bílkoviny v likvoru
- OMIM #530000
Maternálně dědičný diabetes a hluchota (MIDD)
- příčina: mutace genu A3243G
- klinický obraz: diabetes mellitus 1. nebo 2. typu; hluchota
- 100% penetrance
- OMIM #520000
Leberova hereditární optická neuropatie (LHON)
- příčina: homoplasmické mutace mtDNA
- klinický obraz: akutní optická atrofie; někdy neuritida optiku
- neúplná penetrance
- OMIM #535000
Leighův syndrom
- příčina: asi u 25 % postižených jsou příčinou mutace v mtDNA, u ostatních mutace v jaderné DNA (kódující mitochondriální proteiny); deficit pyruvát dehydrogenázy (PDH), cytochróm c oxidázy (IV), NADH-ubichinon oxidoreduktázy (I)
- klinický obraz: degenerace bazálních ganglií, hyperlaktacidemie, svalová slabost, křeče, poruchy motoriky
- projevy již před prvním rokem života, progresivní průběh, smrt do několika měsíců resp. let
- postupně se zhoršuje motorika a vývoj dítěte
Odkazy
Použitá literatura
- MURRAY, Robert K., Daryl K. GRANNER a Peter A. MAYES, et al. Harperova biochemie. 4. vydání. Jinočany : H & H, 2002. 872 s. ISBN 80-7319-013-3.
- HŘEBÍČEK, M. Dědičné poruchy metabolismu mitochondrií [online]. [cit. 2010-10-26]. <https://el.lf1.cuni.cz/p40054412>.
