Mitochondriální onemocnění/Poruchy beta oxidace a ketogeneze

Metabolizmus v mitochondriích se týká zejména mastných kyselin s dlouhým řetězcem (long chain), které do mitochondrie vstupují pomocí karnitinového cyklu, a mastných kyselin se středně dlouhým řetězcem (medium chain), které do mitochondrie difundují přes membránu.

Poruchy metabolizmu mastných kyselin se mohou týkat:

• karnitinového cyklu,
• β-oxidace mastných kyselin,
• transferu elektronů na komplex II (oxidace FADH₂ na FAD),
• syntéza ketolátek a ketolýza.

Deficity enzymů účastnících se β-oxidace jsou typické vyskytujícími se příznaky po hladovění – obvykle delším jak 12 hodin, které může být pro pacienty kritické – případně také po zvýšené zátěži. Hlavním příznakem je potom hypoglykémie, nízké koncentrace ketolátek v krvi a moči na lačno, případně i svalová slabost a rhabdomyolýza.

• Při poruše metabolizmu mastných kyselin a syntézy ketolátek, které se významně uplatňují jako energetické substráty zejména při hladovění, dochází ke hypoglykémii v důsledku porušené glukoneogeneze nebo excesivní spotřebě glukózy.
• Pro poruchy ketolýzy je typická ketoacidóza.

Obsah 1 Poruchy karnitinového cyklu 2 Poruchy β-oxidace 3 Poruchy syntézy ketolátek (ketogeneze) 4 Odkazy 4.1 Použitá literatura

upravit Poruchy karnitinového cyklu

Fyziologicky jsou mastné kyseliny s dlouhý řetězcem do mitochondrie z cytosolu dopravovány pomocí karnitinového cyklu: karnitin palmitoyl transferáza 1 (CPT1) katalyzuje kondenzaci mastné kyseliny s karnitinem, acylkarnitin přestupuje přes vnější mitochondriální membránu, acylkarnitin translokáza přenáší acylkarnitin přes vnitřní mitochondriální membránu do matrix mitochondrie a zároveň volný karnitin zpět. V matrix je acylkarnitin hydrolyzován karnitin palmitoyl transferázou 2 (CPT2).

Mohou nastat tyto enzymopatie:

• Karnitin palmitoyl transferáza 1 — typická hypoglykémií na lačno, srdce a kosterní svaly jsou na rozdíl od deficitu CPT2 bez defektu; celkový karnitin 150–200 %.
• Karnitin palmitoyl transferáza 2 — karnitin cca 25–50 %, má dvě formy:
  1. mírná (dospělá) forma — rhabdomyolýza po námaze, hladovění či vystavení chladu, myoglobinopatie;
  2. těžká (neonatální) forma — kardiomyopatie, svalová slabost, kongenitální malformace.
• Karnitin acylkarnitin translokáza — hypoketotická hypoglykémie na lačno, přecházející v koma, arytmie, apnoe; častá smrt v kojeneckém věku.
• OCTN 2 — hypertrofická kardiomyopatie vedoucí k srdečnímu selhání; karnitin v plazmě < 2–5 %, ztráty karnitinu v moči; léčba příjmem karnitinu v potravě.

upravit Poruchy β-oxidace

Možné jsou deficity:

• MCAD — velmi časté onemocnění, incidence ve Velké Británii a USA 1:10 000, pří hladovění život ohrožující hypoglykémie, časté infekce, manifestace v kojeneckém věku, při přežití do staršího věku pozitivní prognóza, léčba: prevence hladovění, výživa kukuřičným škrobem; při letargiích a zvracení vedoucích ke komatu nutno zavést parenterální výživu; (df. dgn. pozor na Reyeův syndrom).
• VLCAD — hypoketonická hypoglykémie, kardiomyopatie, svalová slabost, dekompenzace metabolizmu vede ke komatu.
• SCAD — nejspíše se ani nejedná o nemoc.
• Long chain 3-hydroxyacyl coenzym A dehydrogenase (LCHAD) — retinální degenerace, heterozygotní matky postihuje tzv. AFLP syndrom.

upravit Poruchy syntézy ketolátek (ketogeneze)

• dědičnost AR
• metabolizmus ketolátek probíhá v mitochondriích jater
• poruchy ketogeneze vede při dekompenzaci k encefalopatiím, zvracení, poruchám vědomí, hepatomegalii. Biochemické nálezy jsou hypoketotická hypoglykémie s nebo bez hyperalaktacidémie analogicky k poruchám oxidace mastných kyselin.
• HMG-CoA syntáza katalyzuje kondenzaci acetoacetyl-CoA a acetyl-CoA na HMG-CoA,který je štěpen za účasti HMG-CoA lyázy na acetyl-CoA a acetoacetát.
• Ketolýza je zahájena přenosem CoA ze sukcinyl-CoA na acetoacetát, který katalyzuje SCOT. Vzniká acetoacetyl-CoA, který je za účasti acetoacetyl-CoA thiolázy přeměněn na acetyl-CoA.

KETOGENEZE:

• Deficit 3-hydroxy-3-metylglutaryl-CoA syntázy (HMG-CoA syntháza) - manifestacie do šestého roku života, kóma, hepatomegalie, gastroenteritida, dikarboxylová acidurie. Okamžité zlepšení po podání intravenózní glukózy, žádné dlouhodobé komplikace.
• Deficit 3-hydroxy-3-metylglutaryl-CoA lyázy (HMG-CoA lyáza) - projevy do pátého dne od narození, možnost vyvolání hladověním nebo infekcí. Zvracení, hypotonie, poruchy vědomí, hyperamonémie, hepatomegalie. Možné komplikace pankreatitis, epilepsie, ztráta centrálního vidění. V krvi hypoglykémie a hypoketonémie, 3-hydroxy-3-metylglutarová kyselina v moči.

• Léčba: Nutný vysoký příjem sacharidů v potravě a nápojích, stejně tak při případném stresu. Doporučuje se omezení bílkovin, protože se enzymy ketolýzy účastní také jejich metabolismu (ketogenní AMK, př: leucin) a omezení tuků. Při acidóze je potřebná aplikace infúzního bikarbonátu.

• Prognóza: Je výrazně lepší se stanovením diagnózy a stoupajícím věkem. Ataky mohou být letální.

upravit Odkazy

upravit Použitá literatura

• FERNANDES, John. Diagnostika a léčba dědičných metabolických poruch. 1. vydání. Praha : Triton, 2008. s. 576-580. ISBN 978-80-7387-096-6.

• HŘEBÍČEK, Martin: Dědičné poruchy metabolismu mitochondrií. Přednáška pro 3. ročník (patobiochemie, všeobecné lékařství), 12. 10. 2010.
• MURRAY, Robert K., Daryl K. GRANNER a Peter A. MAYES, et al. Harperova BIOCHEMIE. 4.. vydání. Jinočany : H+H, 2002. ISBN 80-7319-013-3.