Poruchy metabolismu aromatických a větvených aminokyselin

Obsah 1 Stručné repetitorium biochemie 1.1 Přehled metabolismu větvených AMK 1.1.1 Společné reakce 1.1.2 Specifické reakce jednotlivých meziproduktů větvených AMK 1.2 Přehled metabolismu aromatických AMK 2 Poruchy metabolismu větvených AMK 2.1 Hypervalinémie 2.2 Nemoc javorového sirupu (leucinóza) 2.3 Intermitentní formy leucinózy 2.4 Isovalerová acidémie 2.5 Methylmalonová acidurie 3 Poruchy metabolismu aromatických AMK 3.1 Fenylketonurie (PKU, Follingova choroba) 3.2 Mateřská / maternální fenylketonurie (PKU) 3.3 Přechodná hyperfenylalanémie 3.4 Tyrosinémie I. typu (tyrosinósa) 3.5 Tyrosinémie II. typu (Richter-Hanhartův syndrom) 3.6 Alkaptonurie 4 Odkazy 4.1 Související články 4.2 Použitá literatura 4.3 Externí odkazy

upravit Stručné repetitorium biochemie

• aromatické: fenylalanin (Phe), tyrosin (Tyr)
• větvené: valin (Val), isoleucin (Ile), leucin (Leu)

• s výjimkou Tyr jsou aromatické i větvené AMK esenciální
• Tyr je podmíněně esenciální (je-li nedostatek Phe)

• ketogenní
  • acetyl-CoA → Leu, Ile
  • acetoacetát → Phe, Tyr, Leu

• glukogenní
  • fumarát → Phe, Tyr
  • sukcinyl-CoA → Val, Ile

upravit Přehled metabolismu větvených AMK

• první tři reakce společné pro všechny tyto AMK

• AMK procházejí játry

upravit Společné reakce

• transaminace (1. reakce) společnou transaminázou (aktivita nejvyšší v myokardu a kosterním svalu, nízká v játrech) – vznikají příslušné 2-oxokyseliny (val → 2-oxoisovalerát, leu → 2-oxokapronát, ile → 2-oxometylvalerát); blok u hypervalinémie

• dekarboxylace (2. reakce) a dehydrogenace (3. reakce) – probíhá v mitochondriích → specifická multienzymová dehydrogenáza → vzniká acyl-CoA o jeden uhlík kratší než původní oxokyselina; blok (2 – dekarboxylace) u nemoci javorového sirupu; blok (3 – dehydrogenace) u isovalerové acidémie

výsledek:

• Val → methylakryoloyl-CoA
• Leu → β-metylkrotonoyl-CoA
• Ile → tigloyl-CoA

upravit Specifické reakce jednotlivých meziproduktů větvených AMK

VALIN

methylakryolyl-CoA → β-hydroisobutyryl → β-hydroxyisobutyrát → methylmalonátsemialdehyd → methylmalonyl-CoA → deficit kofaktoru enzymu – vit. B12 při metylmalonové acidurii → sukcinyl-CoA

LEUCIN

β-metylkrotonoyl-CoA → methylglutakonyl → β-hydroxy-β-metylglutaryl-CoA → acetoacetát-CoA + acetyl-CoA

ISOLEUCIN

tigloyl-CoA → α-methyl-β-hydroxybutyryl-CoA → α-metylacetacetyl-CoA → acetyl-CoA + propionyl-CoA

upravit Přehled metabolismu aromatických AMK

• tyrosin vzniká z fenylalaninu účinkem fenylalaninhydroxylázy (monooxygenáza), jako kofaktor potřebuje tetrahydrobiopterin (dárce vodíků)
• aktivita hydroxylázy až po narození
• transaminace tyrosinu na p-hydroxyfenylpyruvát – hydroxylázou (dioxygenáza) přeměněn na homogentisát (aromatický kruh)
• přerušení aromatického kruhu homogentisátu → homogentisátoxygenáza
• konečnými produkty jsou fumarát a acetoacetát
• aromatické AMK jsou výchozím produktem syntézy katecholaminů, melaninu, hormonů gl. thyroidea

FENYLALANIN → blok u PKU (deficit fenylalaninhydroxylázy nebo kofaktoru); opoždění činnosti enzymu u opožděné hyperfenylalanémie → tyrosin → blok u tyrosinémie typu II. (tyrosintransaminása) → p-hydroxyfenylpyruvát → homogentisát → blok u alkaptonurie (homogentisátoxygenása) → 4-maleinylacetacetát → blok u tyrosinémie typu I. (maleinylacetacetáthydroláza) → 4-fumarylacetacetát → blok u tyrosinémie typu I. (fumarylacetacetáthydroláza) → fumarát + acetoacetát

upravit Poruchy metabolismu větvených AMK

upravit Hypervalinémie

• nízká aktivita společné transaminázy pro valin, velmi vzácné onemocnění

upravit Nemoc javorového sirupu (leucinóza)

• deficit nebo nedostatečná činnost dekarboxylázy (v druhé společné reakci)
• moč páchne po spáleném cukru, zvýšené hladiny Val, Leu i Ile a jejich 2-oxokyselin, v moči jsou příslušné hydroxy ekvivalenty 2-oxokyselin
• nutné zjistit co nejdříve jinak je onemocnění smrtelné
• u přežívajících – poškození mozku, neprospívání, spavost, může být až kóma, později vegetativně nervové problémy (poruchy činnosti srdce – bradykardie, hypotermie, až apnoe), těžká dehydratace
• léčba dietou – eliminace AMK s rozvětveným řetězcem ve stravě

upravit Intermitentní formy leucinózy

• méně závažné modifikace dekarboxylázy
• metabolismus Val, Ile a Leu je snížen, ale zachován, příznaky leucinózy se objevují později a příležitostně (po požití velkého množství těchto AMK)

upravit Isovalerová acidémie

• porucha dehydrogenázy v 3. kroku společné cesty
• deficit isovaleryl-CoA-dehydrogenázy, nahromaděný isovaleryl-CoA je hydrolysován na isovaleryl a vylučován
• metabolická acidemie (pH 7,3), ketonurie, hyperamonémie, hypokalcémie, hyperlactémie, zápach dechu, tělních tekutin, kóma po požití velkého množství bílkovin, povšechná pancytopenie
• nemoc je zavzata do novorozeneckého screeningu

upravit Methylmalonová acidurie

• vzniká při avitaminóze B12, B12 je kofaktorem enzymu měnícího metylmalonyl-CoA na sukcinyl-CoA (radikálová isomerace)
• metabolická acidóza
• léčba podáváním vitaminu B12

upravit Poruchy metabolismu aromatických AMK

upravit Fenylketonurie (PKU, Follingova choroba)

1. defekt fenylalaninhydroxylázy = klasická PKU, PKU I (aktivita enzymu je nižší než 25%) – 98–99% případů, AR dědičné onemocnění
2. defekt dihydrobiopteridinreduktázy = PKU II a III
3. defekt biosyntézy dihydrobiopteridinu = PKU IV a V

• fenylalaninhydroxyláza → monooxygenáza = zapojuje jen jeden O, z druhého vzniká voda, dárcem H₂ pro vznik vody je tetrahydrobiopteridin (THBP), po uvolnění H₂ vzniká dihydrobiopteridin (DHBP), ten je redukován DHBP-reduktázou zpět na THBP
• Phe se hromadí (hyperfenylalanémie – až 150–630mg/l plasmy) a je přeměněn na fenylpyruvát a fenyllaktát a vylučován močí, často je vylučován ve formě fenylacetylglutaminu
• následky neléčené formy (PKU I) → ireverzibilní mentální retardace (vysoké hladiny Phe poškozují mozek), záchvaty, psychózy, ekzémy, moč zápachu po myšině, světlá pigmentace (blond vlasy a modré oči i v tom případě, nejsou-li pro to genetické předpoklady)
• nemoc je zavzata do novorozeneckého screeningu (metoda tandemové hmotnostní spektrometrie (od 1. 10. 2009); dříve Guthrieho test – odebraná krev dítěte /4.–5.den po porodu/ se přidá ke kolonii Bacillus subtilis, bacilus přežívá akorát v krvi bohaté na Phe)
• léčba dietou (do ukončení vývoje CNS – tj. cca do 20. roku života), podáváním saptoterinu (Kuvan) → syntetická verze přírodního THBP (zvyšuje aktivitu fenylalaninhydroxylázy, ať je problém v poruše enzymu, nebo v THBP), podávání L-DOPA (substituce pro tvorbu katecholaminů), LNAA trasportér (large neutral amino acids trasporter) – blokace přestupu Phe ve vysokých hladinách skrz hematoencefalickou bariéru

upravit Mateřská / maternální fenylketonurie (PKU)

• matka je fenylketonurička nedodržující dietu, dítě je zdravé
• vysoké hladiny Phe poškozují CNS dítěte – mentální retardace s obrazem PKU, ale negativní na průkaz mutace genu

upravit Přechodná hyperfenylalanémie

• opožděné spuštění aktivity enzymu fenyalalaninhydroxylázy
• léčba přechodným snížením příjmu proteinů

upravit Tyrosinémie I. typu (tyrosinósa)

• defekt ve fumarylacetacetáthydroláze (exprimována hlavně v játrech a ledvinách) a pravděpodobně také maleinylacetacetáthydroláze, AR dědičné
• vysoká hladina Tyr (60–120mg/l plasmy) i Met, vysoké hladiny metabolitů ovlivňují činnosti jiných enzymů a transportních systémů – těžká patologie – hepatorenální selhání (cirhóza jater, hepatomegalie, koagulopatie, Fanconiho syndrom – onemocnění proximálních tubulů ledvin, vylučování fosfátů → hypofosfátemická křivice), postižení CNS (křeče, hyperextenze, sebepoškozování, zástava dechu), ascites, hromaděné metabolity (maleylacetoacetát , fumarylacetoacetát) a jejich deriváty (sukcinylaceton a sukcinylacetoacetát) tvoří deriváty glutathionu (vyřazení z funkce jednoho antioxidantu) – poškození tkáně radikály
• akutní tyrosinóza bez léčby → průjmy, zvracení, neprospívání kojenců
• zápach po hlávkovém zelí, umírají do 6–8 měsíců (jaterní selhání)
• chronická tyrosinémie → příznaky stejné, ale slabší, umírají do 10 let
• léčba dříve dietou bez Phe, Tyr; dnes NTBC → blokátor p-hydroxyfenylpyruváthydroxylázy

upravit Tyrosinémie II. typu (Richter-Hanhartův syndrom)

• defekt jaterní tyrosintransaminásy
• velmi vzácné onemocnění, AR dědičné
• zvýšená hladina tyrosinu (40–50mg/l plasmy)
• mírná mentální retardace, hyperkeratózy (na dlaních a ploskách nohy), zanícení spojivek, ulcerace na rohovce, nystagmus, glaukom (zakalení krystaly tyrosinu), tyrosin a jeho metabolity jsou přítomny v moči
• léčba dietou

upravit Alkaptonurie

• nedostatek homogentisátoxygenásy
• moč tmavne na vzduchu, ochronosa (oxidace homogentisátu na benzochininacetát → generalizovaná pigmentace pojiva, sklér, boltců, kůže), arthritida (kyčle, kotníky, páteř), poškození ledvin (urolithiáza) a srdečních chlopní (regurgitace aortální nebo mitrální chlopně), kalcifikace aorty
• léčba – dieta, kys. askorbová (vit. C) brání vazbě kys. homogentisové na pojivo, podávání NTBC

upravit Odkazy

upravit Související články

• Dědičné poruchy metabolismu aminokyselin

upravit Použitá literatura

• MURRAY, Robert K., Daryl K. GRANNER a Peter A. MAYES, et al. Harperova biochemie. 23. vydání. Jinočany : H+H, 2002. ISBN 80-7319-013-3.

• LEDVINA, M., A. STOKLASOVÁ a J. CERMAN. Biochemie pro studující medicíny I. díl. 1. vydání. Praha : Karolinum, 2004. ISBN 80-246-0849-9.

upravit Externí odkazy

• Souhrn údajů o přípravku Kuvan
• Fenylketonurie na www.stefajir.cz
• Fenylketonurie na vitalion.cz
• Poruchy metabolismu aminokyselin – přednáška ÚLB 1. LF UK
• Medicabáze – lékařské repetitorium