Nápověda
Přidat tuto stránku do vaší knihy
Zobrazit knihu (0 stránek)
Doporučit stránkyProtinádorová terapie
Z WikiSkript
Hodnoceno 4x, počet editací 33, počet autorů 12
Děkujeme za Vaše hodnocení (3★)
Biochemické principy protinádorové léčby
Obsah |
upravit Modality protinádorové léčby
Lokální léčba:
- chirurgie
- radioterapie
Systémová terapie:
Kritéria pro volbu modality a druhu léčiva:
- guidelines (mezinárodní – NCCN, národní – modrá kniha, ústavní aj.)
- konkrétní situace (stav a věk pacienta, komorbidity, mobilita, profese aj.)
- ekonomické aspekty (centralizace péče o pacienty léčených nákladnými léky aj.)
upravit Chemoterapie
- rozvoj po I. světové válce, kde byl prvně použit dusíkatý yperit (alkylační agens)
- zásahem do buněčného cyklu nádorové buňky brání jejímu dalšímu dělení
- nejcitlivější jsou rychle se množící buňky a buňky, které mají sníženou schopnost opravovat chyby v DNA
- účinkuje nespecificky což vede k charakteristickým nežádoucím účinkům léčby (efekt na fyziologicky rychle se dělící buňky):
- dočasný útlum krvetvorby (hematopoetické buňky kostní dřeně)
- GIT obtíže (buňky sliznic trávicí trubice)
- alopecie (buňky vlasového folikulu) a další
upravit Dělení podle mechanismu působení
Podrobnější informace naleznete na stránce Cytostatika. upravit Inhibitory mitózy
- Vinca-alkaloidy („mitotické jedy“) – Vinblastin,Vinkristin, Vinorelbin
- alkaloidy barvínku, dnes používané vyrobeny synteticky
- váží se k β-podjednotce tubulinu a tím narušují dynamiku růstu a odbourávání mikrotubulů – nedochází k polymeraci mikrotubulů (ve zvýšené koncentracích přímo depolymerizují)
- Indikace: karcinom prsu, plic a další
- Taxany – Docetaxel, Paclitaxel
- chemicky diterpeny
- původně z tisu tichomořského (paclitaxel), dnes vyráběny synteticky
- vazbou na β-jednotku polymerizovaného tubulinu zvyšují afinitu tubulinových jednotek k sobě navzájem – stabilizace mikrotubulů dělícího vřeténka – zastavení mitózy při přechodu z metafáze do anafáze
- indikace: karcinom prsu, ovaria, prostaty aj.
upravit Látky interferující s replikací DNA
- DNA prekurzory
- Antifoláty – brání normální funkci kyseliny listové organismu
- Metotrexát – kompetitivně a ireverzibilně inhibuje DHFR (dihydrofolát reduktázu) (váže se 1000x snadněji), součástí mnohých terapeutických režimů
- Pemetrexed – strukturálně podobný kyselině listové kromě DHFR inhibuje i thymidylát syntázu a glycinamid ribonukleotid formyltransferázu
- Analogy purinů
- Pentostatin inhibuje adenosin-deaminázu
- thiopuriny inhibují syntézu a metabolismus purinů (Merkaptopurin)
- Analogy pyrimidinů
- inhibují thymidylát syntázu (5FU, Capecitabin) – karcinomy GIT, prsu aj.
- inhibují DNA-polymerázu
- inhibují ribonukleotid-reduktázy (Gemcitabin) – karcinom pankreatu
- inhibují metylaci DNA
- Inhibitory ribonukleotid-reduktázy
- Inhibitory topoizomeráz
- Inhibitory topoizomerázy I
- topotecan – karcinom ovárií + SCLC
- irinotecan – karcinom colon
- Inhibitory topoizomerázy II
- etoposid – karcinom plic, testikulární nádory a další
- Inhibitory topoizomerázy II s interkalační aktivitou
- antracykliny = antracyklinová ATB
- produkovány kmeny bakterií Streptomyces
- kromě inhibice topoizomerázy II působí též interkalačně (včleňují se mezi dvě vlákna DNA)
- Doxorubicin, Epirubicin – karcinom prsu, ovárií, hematologické malignity
- Léky působící alkylačním mechanismem
- alkylační činidla: přenášení alkylovou skupinou (CnH2n+1) na N7 imidazolového kruhu guaninu
- cyklofosfamid – hematologické malignity
- Platinová cytostatika
- nealkylují v pravém slova smyslu – nemají alkylovou skupinu – pouze podobný účinek jako alkylační činidla
- vážou se s DNA za vzniku interkalačních vazeb znemožňujících replikaci a reparační pochody
- CDDP (cisplatina), oxaliplatina, CBDCA (karboplatina) – základem kombinovaných CHT režimů mnoha solidních tumorů (sarkomy, karcinom ovárií, karcinom plic)
- Neklasická alkylační činidla
- Dacarbazine – maligní melanom, hematologické malignity
- Temozolomid – glioblastom G IV
- Látky působící alkylačně a interkalačně
- Bleomycin – glykopeptidové ATB produkované streptomycetami
- indikace: HD, testikulární nádory
- Mitomycin – produktem streptomycet
- karcinom prsu, karcinom močového měchýře
upravit Inhibitory enzymů
- Inhibitory farnesyltransferázy – Tipifarnib
- brání přichycení Ras proteinu do buněčné membrány
- při inhibici farnesyltrasferázy může být Ras protein (K i N) modifikován i geranylgeranyl-transferázou
- blokace obou cest vede k silné toxicitě preparátu, znemožňující použití
- t.č. ve fázi klinického výzkumu
- Inhibitory cyklindependentních kináz (CDKi) – Seliciclib
- preferenčně inhibuje CDK2, 7 a 9
- in vitro aktivuje apoptózu maligních buněk
- t. č. ve fázi klinických studií v indikaci NSCLC a u leukemií
- Inhibitory proteasomů – Bortezomib
- inhibitor proteasomu (inhibuje jeho chymotrypsin-like proteolytickou aktivitu)
- vede k zástavě buněčného cyklu stabilizací negativních regulátorů buněčného cyklu (nejsou degradovány proapoptotické proteiny – což vede k indukci apoptózy)
- prokázaná účinost u mnohočetného myelomu a lymfomů z plášťových buněk
- PARP inhibitory (Poly ADP Ribose Polymerase inhibitors)
- PARP se spolu s produktem genů BRCA 1/2 podílí na reparaci 1 a 2 řetězcových zlomů DNA
- více účinný u nádorů s inaktivjící mutací v genu BRCA 1/2
- Olaparib – slibné výsledky u hereditární formy karcinomu prsu, ovariálního karcinomu a karcinomu prostaty
- Nezařazené
- Trabectidin
- izolován ze sumek
- účinnost prokázána pro sarkomy měkkých tkání
- ne zcela vyjasněný mechanismus účinku (zřejmě redukuje molekulární <chemform>O2</chemform> za vzniku superoxidu auto-redoxním dějem v blízkosti DNA což vede k ireverzibilnímu poškození)
- Tensirolimus
- specifický inhibitor mTOR (mammalian Target Of Rapamycin) kinázy, která modifikuje prorůstové signály
- při nadměrné aktivaci mTOR dochází ke zvýšení koncentrace cyklinu D a HIF což vede k stimulaci produkce VEGF
- u karciomu ledvin, kde má mTOR často zvýšenou aktivitu
- Oblimersen
- blc2 antisense oligonukleotid – blokuje produkci BCL2 proteinu – inhibitoru apoptózy
- ve fázi klinického výzkumu
upravit Protinádorová imunoterapie
Snaha stimulovat imunitní systém, aby rozpoznal a ničil nádorové buňky:
- podáním systémových cytokinů
-
- cytostatický až cytolytický efekt
- změnou povrchových molekul dochází ke zvýšení imunogenicity
- indikace: generalizovaný karciom ledvin, v hematoonkologii
- působí aktivačně na T-lymfocyty
- indikace: karciom ledvin, maligní melanom
- podání atenuovaného kmenu BCG (Bacillus Calmette-Guérin) u karcinomu močového měchýře – snižuje riziko rekurence onemocnění po resekčním výkonu
- adoptivní imunoterapie – např. podání dárcovských lymfocytů – ve fázi klinického výzkumu
- monoklonální protilátky – viz biologická terapie
upravit Protinádorová hormonální léčba
- starověk, středověk – pozorování: u kastrátů se téměř nevyskytovaly karciomy prostaty
- 1896 Beatson první provedl ovarektomii u karciomu prsu s účelem zastavit progresi onemocnění, což vedlo k regresi metastatického postižení hrudní stěny
- nejstarší „biologická“ ve smyslu cílená (targeted) terapie
- většinou používaná u malignit odvozených z hormonálně dependentní tkáně
- obecně manipulaci s endokrinním systémem může provést:
- exogenním podáním hormonu
- podáním látky, která inhibuje produkci nebo aktivitu endogenních hormonů
- chirurgickým odstraněním endokrinních orgánů (OE, AE)
upravit Inhibice syntézy hormonů
- Gonadotropin Releasing Hormon (LHRH)
- stimuluje produkci LH a FSH
- podávání vede k chemické kastraci
- po určité době podávání (depotní forma) vede zvýšená produkce LH a FSH k down-regulaci receptorů pro LH a FSH v ováriích nebo varlatech, což má za následek pokles testosteronu u mužů a estrogenů u žen na kastrační (menopauzální) úroveň
- před nástupem efektu dojde paradoxně ke zvýšení sekrece – nutnost podání antagonisty receptorů
- goserelin – karciom prsu a prostaty
- Inhibitory aromatáz (AI)
- aromatáza (AR) je enzym zodpovědný za klíčový krok v biosyntéze estrogenů – aromatizuje androgeny za vzniku estrogenů
- AI kompetitivně a reverzibilně inhibují AR
- používají se u postmenopauzálních žen u receptor pozitivních karcinomů prsu
- letrozol, anastrozol
- Antagonisté hormonálních receptorů
- Selektivní modulátory estrogenních receptorů (SERM)
- působí na estrogenovém receptoru
- různá aktivita v různých tkáních – v některých tkáních i agonistické účinky – záleží na koaktivátorech a konformaci estrogenového receptoru
- tamoxifen
- antagonista i agonista (např. na endometriální sliznici – riziko hyperplazie až karcinom endometria)
- indikován u hormonálně pozitivních karcinomů prsu u pre- i postmenopauzálních pacientek
- biologicky aktivní až po aktivaci v jaterním parenchymu enzymem CYP2D6 (různé izoformy, některé tzv. „špatní metabolizéři“ – tamoxifen pak není dostatečně účinný)
- fulvestrant
- pouze antagonista estrogenových receptorů (ER), down-reguluje a vede i přímo k degradaci ER
- u postmenopauzálních ER+ ca prsu při selhání tamoxifenu
- Antiandrogeny
- antagonisté androgenních receptorů
- často v kombinaci s GnRH analogy nebo s chirurgickou kastrací – tzv. totální androgenní blokáda
- léčba karcinom prostaty
- flutamid
- kompetuje s testosteronem a DHT o vazbu na androgenním receptoru
- bicalutamid
- nahradil flutamid pro menší intenzitu nežádoucích účinků
- váže se na androgenní receptor a akceleruje jeho degradaci
- Ostatní – někteří agonisté hormonálních receptorů mohou mít antiproliferační až cytotoxický efekt
- Gestageny – megestrol
- princip není zcela objasněn
- předpokládá se přímý efekt na nádorové buňky i nepřímý endokrinní efekt
- III. linie hormonální terapie ca mammy, endometria a prostaty
- Androgeny – dříve u ca mammy
- Estrogeny – diethylstilbestrol
- suprese produkce testosteronu
- u karcionomu prostaty
- mechanismus není zcela objasněn – asi snižují inkorporaci uridinu do RNA a tím i efektivita RNA-polymerázy , což v konečném důsledku vede ke snížení syntézy RNA a proteinů
- součástí CHT režimů či v monoterapii u hematoonkologických malignit
- CLL, mnohočetný myelom, lymfomy
- prednison, dexamethason
- Analogy somatostatinu
- syntetické analogy peptidového hormonu somatostatinu
- somatostatin inhibuje aktivitu některých hormonů adenohypofýzy (GH, FSH) a produkci peptidových hormonů GIT (gastrinu, motilinu, VIP, GIP aj.) tím snižuje sekreci a motilitu GIT
- používá se u biologicky aktivních neuroendokrinních tumorů – VIPom, gastrinom, inzulinom
- indikován u karcinoidů s karcinoidovým syndromem
- radioaktivní octreotid se užívá též u octreoscanu
- oktreotid, sandostatin
upravit Biologická léčba (targeted therapy)
- blokuje růst nádorových buněk ovlivněním specifických molekul důležitých v procesu karcinogeneze, metastazování a buněčného růstu (rozdíl: klasická CHT, která „útočí“ na všechny rychle se dělící buňky)
- většinou celé spektrum spíše nespecifických nežádoucích účinkú X CHT
upravit Monoklonální protilátky
- Monoklonální protilátky proti tyrozinkinázovým receptorům
- Cetuximab (Erbitux)
- Trastuzumab (Herceptin)
- lidská monoklonální protilátka proti ErbB2 (HER2/neu)
- mechanismy účinku:
- downreguluje HER2/neu, který nemůže se dimerizovat a nedojde tak k iniciaci signální cesty PI3/Akt a MAPK (P27Kip1 není fosforylován, proniká do jádra a může inhibovat aktivitu cdk2 )
- inhibuje angiogenezi
- „značí“ nádorové bky pro imunitní systém
- u karciomu prsu s overexpresí her2/neu
- v ČR nutno overexpresi dokázat jak imunohistochemicky (IHC +++), tak fluorescenční in situ hybridizací (FISH)
- hlavním nežádoucím účinkem je kardiotoxicita
- Monoklonální protilátky proti jiným strukturám u solidních nádorů
- Bevacizumab (Avastin)
- humanizovaná monoklonální protilátka proti VEGF
- první klinicky využívaný inhibitor angiogeneze
- v kombinaci s CHT u mCRC
- probíhají klinické studie pro jiné diagnosy i bez generalizace
- nežádoucí účinky z inhibice angiogeneze: hypertenze – riziko CMP, poškození ledvin
- Catumaxomab
- váže EpCAM (epithelial cell adhesion molecule) nádorové buňky jedním ramenem a druhým T-lymfocyt a Fc fragmentem další imunokompetentní buňku – spouští imunitní reakci
- využíván v terapii maligního ascitu
- Monoklonální protilátky proti jiným strukturám u leukemií a lymfomů
- Rituximab (MabThera)
- chimerická monoklonální protilátka proti proteinu CD20 nacházejícím se na vyzrávajících B-lymfocytech (na plazmatických buňkách již není)
- mechanismus účinku ne zcela jasný (zřejmě kombinace několika aditivních mechanismů)
- léčba B-lymfomů, leukemií a některých autoimunitních onemocnění
- Alemtuzumab
- protilátka proti CD52 se vyskytuje na zralých lymfocytech, ale ne na kmenových buňkách
- terapie druhé řady u B-CLL, T-lymfomy
- Gemtuzumab
- protilátka proti CD33 exprimován na většině leukemických blastů
- u AML
upravit Inhibitory kináz
- inhibují specificky jednu nebo více proteinových kináz
- mohou být kategorizovány podle AMK, jejíž fosforylaci inhibují
- nejčastěji inhibitory tyrozinkináz
- většinou „malé molekuly“ = „small molecules“ => dobře pronikají biologickými bariérami X Ig
- Inhibitory receptorových tyrozinkináz rodiny – ERB (EGFR)
- HER1/EGFR
- Erlotinib (Tarceva)
- váže se reverzibilně do vazebného místa pro ATP – brání autofosforylaci a tím iniciaci signálu
- indikace: NSCLC po selhání alespoň 1 linie CHT
- s gemcitabinem u generalizovaného karcinomu pankreatu
- Gefitinib
- podobný jako Erlotinib; indikován u NSCLC
- Lapatinib (Tyverb)
- je duální inhibitor – váže se do vazebného místa pro ATP receptorové tyrozinkinázy jak EGFR tak u Her2/neu a brání tak autofosforylaci a inicializaci signálu
- schopný působit i proti tzv. kmenovým buňkám nádoru (cancer stem cells, CSC) – mají vlastnosti normálních kmenových buněk – např. produkovat všechny typy buněk v nádoru předpokládá se, že jsou zodpovědné za relapsy a metastazování
- inikován k terapii Her2/neu overexprimovaných Ca prsu
- HER2/neu
- Lapatinib
- Neratinib
- Inhibitory receptorových tyrozinkináz třídy III
- Sunitinib (Sutent)
- inhibuje několik receptorových tyrozinkináz (PDGFR, VEGFR,c KIT (CD117), RET aj.)
- indikován u metastazujícího renálního karciomu (RCC) a u na imitanib rezistentních GastroInteStinálníchTumorů (GIST)
- Sorafenib (Nexavar)
- inhibuje několik receptorových tyrozinkináz
- je jedinečný v blokování Raf/Mek/Erk (MAP-kinázové) signální cesty
- u pokročilých či metastazujícího RCC a hepatocelulárního karciomu (HCC)
- Inhibitory receptorových tyrozinkináz – VEGFR
- Vandetanib – ve fázi klinických studií pro SCLC
- Semaxanib – ve fázi klinických studií pro CRC
- Cediranib – ve fázi klinických studií pro RCC, SCLC
- Axitinib – ve fázi klinických studií pro RCC
- Sunitinib
- Sorafenib
- Toceranib – užíván k terapii mastocytomů
- Regorafenib
- Inhibitory nereceptorových tyrozinkináz
- Imatinib (Glivec)
- u GISTů, CML a dermatofibrosarkomu protuberans
- CML s t(9;22) – Filadelfský chromozom – translokací vzniká fúzní protein bcr-abl – což je konstantně aktivní tyrozinkináza, jejíž aktivitu imatinib snižuje, ale váže se i na c-kit a PDGFR
- váže se do vazebného místa pro ATP
upravit Odkazy
upravit Použitá literatura
- National Comprehensive Cancer Network. National Comprehensive Cancer Network: Your Best resource in the Fight against Cancer [online]. ©2009. [cit. 2009-12-20]. <http://www.nccn.org/index.asp>.
- Česká onkologická společnost ČLS JEP. Zásady cytostatické léčby maligních onkologických onemocnění [online]. ©2009. [cit. 2009]. <http://www.nccn.org/index.asp>.
- Česká onkologická společnost ČLS JEP. Chemoterapie neboli léčba cytostatiky [online]. [cit. 2009]. <http://www.linkos.cz/pacienti/lecba/f_chemo.php>.
- Česká onkologická společnost ČLS JEP. Protinádorová hormonální léčba [online]. [cit. 2009]. <http://www.linkos.cz/pacienti/lecba/f_hormon.php>.
- Česká onkologická společnost ČLS JEP. Cílená biologická léčba [online]. [cit. 2009]. <http://www.linkos.cz/pacienti/lecba/f_bio2.php>.
- Česká onkologická společnost ČLS JEP. Cílená biologická léčba [online]. [cit. 2009]. <http://www.linkos.cz/pacienti/lecba/f_bio2.php>.
- Česká onkologická společnost ČLS JEP. Databáze léčiv AISLP [online]. [cit. 2009]. <http://www.linkos.cz/odbornici/onkologie/aislp.php>.
- Státní ústav pro kontrolu léčiv. Databáze léčiv SÚKL [online]. [cit. 2009]. <http://www.leky.sukl.cz/leky>.
- NLM. TOXNET (Toxicology data network) [online]. [cit. 2009]. <http://toxnet.nlm.nih.gov/>.
