Regulace jednotlivých metabolických drah

Regulace jednotlivých metabolických drah je realizována prostřednictvím regulačních enzymů. Metabolické dráhy probíhají v různých kompartmentech buňky. Na úrovni celého organizmu jsou ovlivněny hormonálně i nervově. Mnohé jsou závislé na energetickém stavu buňky, rychlost jiných se odvíjí pouze od dostupnosti substrátu.

Obsah 1 Syntéza ATP 2 Regulace citrátového cyklu 3 Regulace pyruvátdehydrogenázy 4 Regulace glykolýzy 5 Regulace glukoneogeneze 6 Regulace fosforylace glukózy 7 Regulace metabolismu glykogenu 8 Regulace lipolýzy, β-oxidace, ketogeneze 9 Regulace syntézy mastných kyselin 10 Regulace syntézy TAG 11 Regulace ornitinového cyklu 12 Odkazy 12.1 Související články 12.2 Použitá literatura 12.3 Reference

upravit Syntéza ATP

Elektron transportující řetězec je primárně řízen na úrovní potřeby ATP, resp. přívodu ADP. Při nedostatku kyslíku (hypoxie) či za přítomnosti inhibitorů (kyanid) dochází k inhibici.

Při dostatku ATP a zároveň nadbytku redukovaných koenzymů a kyslíku může dojít k odpřažení dýchacího řetězce od tvorby ATP (uncoupling proteins – termogenin^[1]). Elektrochemický gradient protonů je tak využit k tvorbě tepla. Zároveň je ale komplex III inhibován ATP, aby nedocházelo k plýtvání energie touto cestou. Trijodthyronin či Ca²⁺-dependentní fosforylace deaktivuje tento mechanismus inhibice, což vede ke zvýšení energetického výdeje. V hnědé tukové tkáni takto palmitát spouští termogenezi.^[2]

Ostatní katabolické dráhy jsou podřízeny dýchacímu řetězci → jsou inhibovány ↑ATP a ↑NADH+H⁺/NAD⁺ a naopak.

upravit Regulace citrátového cyklu

Reakce citrátového cyklu jsou aktivovány při ↓ATP/AMP a inhibovány při ↑NADH+H+/NAD+, což podřizuje citrátový cyklus dýchacímu řetězci. Kromě toho hraje roli dostupnost substrátů: AcCoA a oxaloacetátu (OAA).

Hlavními regulačními enzymy jsou:

• citrátsyntháza – řízena dostupností AcCoA a OAA^[1];
• isocitrátdehydrogenáza a α-ketoglutarátdehydrogenáza – řízené poměrem ATP/AMP a NADH+H+/NAD+.

Protože citrátsyntháza je závislá na dostupnosti substrátu, je regulace přesunuta na malátdehydrogenázu (pod respirační kontrolou) a pyruvátkarboxylázu (či β-oxidaci).

Také další reakce citrátového cyklu mohou být regulovány, enzym akonitázu blokuje jedovatý fluoracetát, malonát inhibuje sukcinátdehydrogenázu.^[3]

upravit Regulace pyruvátdehydrogenázy

PDH katalyzuje nevratnou oxidativní dekarboxylaci pyruvátu na AcCoA. Je:

• inhibována – ↑<chemform>NADH+H+/NAD+</chemform>, ↑ATP/AMP, aby nebylo pyruvátem plýtváno, není-li třeba vyrábět energii. Je inhibována také svým produktem, AcCoA, což má upřednostnit jiné zdroje energie před glukózou;
• aktivována defosforylací způsobenou insulinem po jídle;
• inhibována fosforylací – glukagon → ↑cAMP → proteinkináza A.

upravit Regulace glykolýzy

Hlavním regulačním prvkem glykolýzy je 6-fosfofrukto-1-kináza (katalyzuje přeměnu Fru-6-P na Fru-1,6-PP). Ta je:

• inhibována ↑ATP/AMP;
• inhibována citrátem, což má za následek upřednostnění lipidů před glukózou;
• v játrech aktivována insulinem, inhibována glukagonem. Nedochází přímo ke kovalentní modifikaci 6-fosfofrukto-1-kinázy, defosforylací (v důsledku insulinu) je aktivována 6-fosfofrukto-2-kináza, která katalyzuje reakci: Fru-6-P + ATP ↔ ADP + Fru-2,6-PP, která působí jako aktivátor 6-fosfofrukto-1-kinázy. Opačný děj probíhá za přítomnosti glukagonu;
• inhibována ↓pH, což chrání buňku před zahlcením kyselým laktátem při anaerobní glykolýze.

Druhý regulační enzym, pyruvátkináza, je řízena rychlostí vzniku Fru-1,6-PP a kovalentními modifikacemi.

upravit Regulace glukoneogeneze

V regulaci glukoneogeneze se uplatňuje vliv dostupnost substrátů.^[3] Regulačními enzymy glukoneogeneze jsou enzymy obcházející nevratné reakce glykolýzy, tedy:

• pyruvátkarboxyláza: aktivována ↑AcCoA – jedná se též o anaplerotickou reakci citrátového cyklu;

U zbylých regulačních enzymů platí, že jsou regulovány stejnými vlivy jako glykolýza, pouze opačně, a aktivovány glukagonem (kortizolem) a inhibovány insulinem.

• PEP karboxykináza: aktivována ↑NADH+H+/NAD+;
• Fru-1,6-bisfosfatáza: aktivována citrátem a hladověním, inhibována Fru-2,6-PP a AMP^[3];
• Glc-6-fosfatáza.

Glukokortikoidy sesilují positivní vliv glukagonu na glukoneogenezi.^[3]

upravit Regulace fosforylace glukózy

Hexokináza, která se nachází ve všech tkáních kromě jater a β-buněk pankreatu je inhibována Glc-6-P a je tedy podřízena dalším metabolickým drahám.

Insulin má za následek zabudování transportérů GLUT-4 do membrán buněk a tím umožní vstup glukózy do tkání. Glukokináza nacházející se v játrech a β-buňkách pankreatu není ovlivněna koncentrací Glc-6-P. Její aktivita je v důsledku vysoké Km závislá na koncentraci glukózy. Je aktivována Fru-1-P (může vést ke ztukovatění jater v důsledku nadměrné konzumace glukózy spolu s fruktózou^[2]) a inhibována Fru-6-P, což směřuje vznikající Glc-6-P spíše k syntéze glykogenu než do glykolýzy.

V buňkách jater a β-buňkách pankreatu se nacházejí přenašeče typu GLUT-2, které jsou insulin-independentní.

upravit Regulace metabolismu glykogenu

Regulace metabolismu glykogenu je založena na kovalentních modifikacích enzymů.

Glukagon (zejména v játrech) či katecholaminy (adrenalin, zejména ve svalu) aktivují adenylátcyklázu, čímž dojde ke ↑cAMP. Jím aktivovaná proteinkináza-A fosforyluje fosforyláza-kinázu a ta následně fosforylací aktivuje glykogenfosforylázu. Ta navíc může být aktivována přes CaM-kinázu v důsledku ↑Ca2+, což se projeví zvýšením odbourávání glykogenu při svalové práci. PKA také fosforylací deaktivuje glykogensyntházu.^[1][2]

V reakci na insulin dochází k reakcím opačným. Proteinfosfatáza-1, která defosforylací aktivuje glykogensyntházu a deaktivuje glykogenfosforylázu je aktivní při ↓cAMP.^[1]

upravit Regulace lipolýzy, β-oxidace, ketogeneze

Hormon-senzitivní lipáza je aktivována glukagonem a katecholaminy (přes cAMP) a inhibována insulinem.

Rychlost β-oxidace je v prvé řadě závislá na rychlosti přenosu FFA do mitochondrie. Tento přenos zajišťuje karnitin-acyl transferáza 1, která je inhibována malonyl-CoA (meziprodukt syntézy mastných kyselin).

Regulace ketogeneze je podřízena zejména dostupnosti substrátů a tedy předchozí dvěma pochodům. Rovněž závisí na spotřebě AcCoA hepatocytem.

upravit Regulace syntézy mastných kyselin

Hlavním regulačním enzymem je AcCoA-karboxyláza (AcCoA → malonyl-CoA). Je:

• aktivována citrátem – za dobrého energetického stavu buňky uniká citrát z mitochondrie a aktivuje tvorbu mastných kyselin. Zároveň inhibuje glykolýzu (viz výše), což vede k využití glukózy v pentózovém cyklu a tvorbě redukovaných koenzymů NADPH+H+, které jsou rovněž v syntéze potřeba. Kromě toho je citrát sám o sobě zdrojem AcCoA;
• inhibována palmitoyl-CoA – zpomaluje syntézu mastných kyselin, pokud nestíhají být esterifikována na TAG;
• aktivována insulinem, deaktivována glukagonem a katecholaminy;
• indukována je nízkotučnou, energeticky bohatou, vysoko sacharidovou dietou.

Komplex syntézy mastných kyselin je regulován spíše dlouhodobě, především dietou.

upravit Regulace syntézy TAG

Syntéza TAG závisí především na dostupnosti acyl-CoA. Tak je buď podřízena syntéze mastných kyselin, nebo jejich přívodu z oběhu.

Lipoproteinová lipáza uvolňuje v tukové tkáni mastné kyseliny z lipoproteinů, je aktivována insulinem a apoproteinem Apo-CII.^[3]

upravit Regulace ornitinového cyklu

Regulačním enzymem ureosyntetického cyklu je karbamoylfosfátsyntetáza II. Je aktivována N-acetylglutamátem, který je syntetizován z glutamátu a AcCoA a stoupá při nadbytku glutamátu a argininu. Arginin pochází především z ledvin, kde vznikl z citrulinu, který je syntetizován při bohaté proteinové dietě v enterocytech z glutaminu.

Syntéza urey je aktivována rovněž substrátem, tedy NH₃. Oproti tomu kyselé pH vede k její inhibici, neboť produktem je kyselina močová a docházelo by tedy k dalšímu okyselování organismu. Toto se děje přes inhibici jaterní glutaminázy. Více amoniaku je tak zabudováno glutaminsyntetázou do glutaminu a vyloučeno teprve v ledvinách.

upravit Odkazy

upravit Související články

• Regulace metabolismu na úrovni buňky
  • Regulační enzymy
  • Kompartmentace metabolických drah

upravit Použitá literatura

• DUŠKA, František a Jan TRNKA. Biochemie v souvislostech I. díl – základy energetického metabolizmu. 1. vydání. Praha : Karolinum, 2006. ISBN 80-246-1116-3.

upravit Reference

1. ↑ ^{a b c d} MURRAY, Robert E, et al. Harper’s Illustrated Biochemistry. 26. vydání. 2003. ISBN 0-07-121766-5.
2. ↑ ^{a b c} DUŠKA, František a Jan TRNKA. Biochemie v souvislostech I. díl – základy energetického metabolizmu. 1. vydání. Praha : Karolinum, 2006. ISBN 80-246-1116-3.
3. ↑ ^{a b c d e} LEDVINA, Miroslav, et al. Biochemie pro studující medicíny. 2. vydání. Praha : Karolinum, 2009. ISBN 978-80-246-1414-4.