Tvorba AGEs

AGEs (Advanced glycation end products)

• Produkty pokročilé glykace.
• Heterogenní skupina látek, mezi které patří pentosidin, GOLD, MOLD.
• Charakteristická žlutohnědá pigmentace a fluorescence.
• Modifikace biologických struktur, vazba na bílkoviny, schopnost zesítění – crosslinking.
• Reakce se specifickými receptory např. RAGE.

Význam v patogenezi chronických onemocnění a jejich komplikací: diabetes mellitus, chronické renální selhání, ateroskleróza, neurodegenerativní onemocnění aj.

Změna fyzikálních i chemických vlastností pozměněných AGE bílkovin:

• Změna rozpustnosti
• Změna náboje
• Nižší izoelektrický bod
• Crosslinking
• Zvýšená rezistence k tepelné denaturaci
• Stabilita vůči snížení pH

Hladinu AGEs v organismu ovlivňuje = tvorba AGEs:

1. Neenzymatická glykace
2. Oxidační stres
3. Karbonylový stres
4. Obrat proteinů
5. Potrava

Obsah 1 Neenzymatická glykace 2 Oxidační stres 3 Karbonylový stres 4 Interakce AGE-RAGE 5 Negativní působení AGEs v organismu 6 Terapeutické možnosti redukce tvorby účinku AGEs 7 Odkazy 7.1 Související články 7.2 Externí odkazy 7.3 Zdroj 7.4 Reference 7.5 Použitá literatura 7.6 Doporučená literatura

upravit Neenzymatická glykace

Při neenzymatické glykaci proteinů (starším názvem neenzymatické glykosylaci) reagují volné aminoskupiny s karbonylovými skupinami redukujících cukrů bez katalytického působení enzymů. Tato reakce byla poprvé popsána Louisem Maillardem, který pozoroval hnědnutí bílkovin při zahřívání s cukry. Maillardova reakce probíhá ve třech krocích: iniciace, propagace, terminace.

• Iniciace – reakce je iniciována neenzymovou kondenzací aldehydové skupiny redukujícího cukru a aminové skupiny za vzniku nestabilní Schiffovy base. Tvorba base probíhá rychle a k dosažení rovnováhy dochází v průběhu pár hodin. Tento typ reakce je reverzibilní.
• Propagace – Schiffova base během několika dní podléhá chemickému přesmyku za vzniku stabilnější struktur, které se označují jako tzv. Amadoriho produkty. Tyto struktury mají charakter ketoaminu. Amadoriho produkty jsou do určité míry reverzibilní, jejich rovnováha je značně posunuta ve směru jejich tvorby. Ustálený stav nastává během 20–30 dní. Dále během propagace mohou být Amadoriho produkty rozkládány na karbonylové sloučeniny jako glyoxal, methylglyoxal, deoxyglukoson. Deoxyglukoson vzniká při vyšším pH, kdy Amadoriho produkty enolizují v pozici mezi druhým a třetím uhlíkem a tím eliminují amin z prvního uhlíku. Tyto sloučeniny jsou velmi reaktivní a jsou to vlastní propagátory neenzymatické glykace, které způsobují nevratné molekulární změny proteinů.
• Terminace – v poslední fázi reagují Amadoriho produkty nebo jeho degradační sloučeniny s volnými aminoskupinami proteinů s dlouhou životností (kolagen, elastin, myelin). Vznikají produkty pokročilé glykace – AGE-sloučeniny. Dané procesy jsou ireverzibilní a trvale poškozují tkáně, ve kterých se ukládají.

upravit Oxidační stres

• Je nerovnováha mezi tvorbou volných radikálů a antioxidantů, které je z organismu odstraňují. Vzniklá rovnováha je posunuta ve prospěch volných radikálů.
• Mezi volné radikály patří hydroxylový radikál, superoxid a sloučeniny vzniklé z Cl, NO₂⁻, H₂O₂, Fe, Cu, dále pak herbicidy, pesticidy a jiné.
• Volné radikály mohou být odstraněny antioxidanty: vit.C, vit.E, selen, Beta-karoten.
• Oxidační stres následně poškozuje biologické struktuy – lipidy (lipoperoxidace), proteiny (zesítění proteinů), cukry (glykoxidace) a NK (mutace DNA).

upravit Karbonylový stres

• Zvýšení reaktivních karbonylových sloučenin, což může být způsobené jejich zvýšenou tvorbou nebo jejich snížením odbouráváním (chyba eliminace –aldehyd dehydrogenáza) a následným vylučováním.
• Velmi blízký vztah k oxidačnímu stresu, hyperlipidémii, hyperglykémii.
• Modifikace biologických struktur v důsledku zvýšení koncentrace karbonylových sloučenin.
• Mezi karbonylové sloučeniny patří: glyoxal, glykoaldehyd, hydroxynonenal.
• Vznikají autooxidací sacharidů, polynenasycených mastných kyselin.

upravit Interakce AGE-RAGE

• RAGE receptor pro produkty pokročilé glykace
• RAGE receptor se řadí do imunoglobulinové superrodiny
• RAGE receptor je transmembránový protein
• Schopnost vázat AGE sloučeniny
• interakce mezi AGEs – RAGE způsobí vnitrobuněčnou signalizaci
• nejčastěji se vyskytuje na buňkách endotelu (oblasti typicky postižené aterosklerózou), makrofázích a na mikrogliích v mozkové tkáni
• interakce mezi AGEs – RAGE vede k oxidačnímu stresu a aktivaci MAP-kináz. Tyto dva mechanismy vedou k aktivaci transkripčních faktorů např. NF-κB, který je na tyto mechanismy velmi citlivý. NF-κB spouští kaskádu reakcí, které nakonec vedou k tvorbě mnoha molekul.

Působení RAGE receptoru v organismu:

• aktivace NF-κB faktoru
• stimulace tvorby cytokinů – IL-1, TN-α, interferon γ
• stimulace tvorby růstových faktorů – IGF-1, PDGF
• exprese adhezivních molekul
• buněčná proliferace je zvýšena
• zvýšení vaskulární permeability
• podněcuje migraci makrofágů
• tvorba endotelinu
• dochází k mutacím DNA
• zvyšuje se syntéza kolagenu IV, proteoglykanů a fibronektinu
• v místě zánětu vytvářejí fagocyty karboxymethyllysiny (CML)

upravit Negativní působení AGEs v organismu

• diabetes mellitus – mikrovaskulární komplikace
  • nefropatie – vede k selhávání ledvin
  • depozita v bazální membráně
  • změna náboje
  • sekrece růstových faktorů
  • zvýšení vaskulární permeability
  • zhuštění a zmnožení mezangiální matrix
  • neuropatie – degenerativní změny vláken i myelinové pochvy, somatické i autonomní neuropatie
  • retinopatie – edém, ischémie, fibróza cév, krvácení do sklivce, mikroaneurysmata, exsudáty
• Kardiovaskulární komplikace
  • Modifikace proteinů cévní stěny, crosslinking
  • Zvýšená produkce extracelulární matrix
  • Glykace a oxidace LDL částic
  • Poškození endotelu – glykace kolagenu
• hromadění AGEs v pyramidových buňkách (neuronech) způsobuje Alzheimerovu chorobu, obecně lze říci, že jde o neurodegenerativní onemocnění
• poškození artérií (zeslabení cévní stěny, změny cévní propustnosti)
• ateroskleróza
• chronická plicní onemocnění
• jaterní cirhóza
• revmatoidní artritida

upravit Terapeutické možnosti redukce tvorby účinku AGEs

Zamezení negativních vlivů AGEs v organismu lze zamezit obecně na 3 úrovních:

1. Vznik AGEs
   • Zamezení příjmu nežádoucích potravin
   • Snížení hyperglykémie a hyperlipidémie
   • Inhibice tvorby (snížení oxidačního stresu)
2. Chemická degradace zesítěných proteinů
3. Interakce AGEs-RAGE
   • Ovlivnění účinku na receptor anti RAGEAb, sRAGE (solubilní receptor pro AGEs je inhibitorem toxických účinků AGEs). Sérová hladina je snížena u pacientů s ICHS, arteriální hypertenzí, u pacientů s DM.

V dnešní době probíhají neustálé studie na ovlivnění hladiny AGEs a jejich nežádoucích účinků. Do této souvislosti můžeme zařadit látky např. taurin, carnosin, aspirin, pyridoxamin, aminoguanidin, kys. alfa-lipoová.

upravit Odkazy

upravit Související články

• Diabetes mellitus 2. typu
• Diabetes mellitus 1. typu
• Diabetes mellitus
• Syndrom defektní protiregulace

upravit Externí odkazy

upravit Zdroj

upravit Reference

upravit Použitá literatura

Použité materiály

http://en.wikipedia.org/wiki/Main_Page

• KALOUSOVÁ, Marta, et al. Patobiochemie ve schématech. 1. vydání. Praha : Grada, 2006. ISBN 80-247-1522-8.

http://www.chemicke-listy.cz/docs/full/1997_08_558-569.pdf

upravit Doporučená literatura