Vrozené poruchy glykosylace

N-glykany = N-vázané oligosacharidy (termín glykan je užíván pro polysacharidy i oligosacharidy)

Onemocnění způsobená defekty syntézy N-glykanu se nazývají kongenitální poruchy glykosylace (CDG, congenital disorders of glycosylation). Jejich příčina leží v defektních enzymech, které se účastní glykosylace.

Obsah 1 Glykoproteiny 1.1 Biosynthesa N-vázaných glykoproteinů 1.2 Syntéza N-glykanů 2 CDG (Congenital Disorders of Glycosylation) 2.1 Kongenitální poruchy glykosylace (CDG) 2.2 Typy CDG 2.3 Symptomy 2.4 Diagnostický test 2.5 Prognóza a léčba 2.6 Genetická konzultace 2.7 Prenatální diagnostika 2.8 Četnost výskytu 3 Odkazy 3.1 Externí odkazy 3.2 Použitá literatura

upravit Glykoproteiny

• Glykoproteiny jsou bílkoviny, které mají na centrální bílkovinný řetězec kovalentně navázány řetězce oligosacharidů (glykanů).
• Navázání těchto řetězců = glykosylace probíhá na endoplasmatickém retikulu a v Golgiho aparátu.
• Je to posttranslační modifikace bílkovin, někdy je však připojování kotranslační.
• Podle typu vazby, kterou jsou sacharidy na proteiny navázány, dělíme glykoproteiny na N-glykoproteiny, O-glykoproteiny a nově také C-glykoproteiny a fosfoglykoproteiny.
• U N-glykoproteinů se cukerné zbytky naváží N-glykosidově na N-amidovou skupinu asparaginu.
• Skupina N-vázaných glykoproteinů zahrnuje glykoproteiny vázané na membránu i glykoproteiny cirkulující.

upravit Biosynthesa N-vázaných glykoproteinů

Syntéza ve dvou krocích

1. syntéza a přenos oligosacharidu P-P-dolicholu (pyrofosforyldolichol)
2. zpracování řetězce oligosacharidu (processing), který je již navázán na protein

Oligosacharid pyrofosforyldolichol hraje důležitou úlohu v syntéze N-vázaných glykoproteinů. Vzniká z dolicholu, což je polyisoprenol v membránách ER u eukaryotů. Dolichol je dolicholkinasou fosforylován na dolicholfosfát-Dol-P. Na koncový fosfát jsou postupně navázány aktivované cukry (donory prvních sedmi cukrů) a dolichol-P-sacharidy (donory posledních sedmi cukrů). Oligosacharidový řetězec vzniklý takto na pyrofosforyldolicholové páteři je přenesen en-bloc na bílkovinu za vzniku N-glykosidové vazby. Tato reakce je katalyzována membránovým enzymem oligosacharidtransferasou. Ke glykosylaci dochází na zbytku Asn. Akceptorem jsou secernované bílkoviny, integrální bílkoviny membrán, ale jen zřídka bílkoviny nacházející se v cytosolu.

• Existují 3 hlavní třídy N-vázaných glykoproteinů:
  • Komplexní
  • Hybridní
  • Typ s vysokým obsahem mannosy

Všechny typy mají stejný pentasacharid ((Man)3 (GlcNAc)2), ale liší se ve struktuře vnějších větví.

upravit Syntéza N-glykanů

Syntéza N-glykanů (N-vázaných oligosacahridů) probíhá ve třech stupních:

1. tvorba nukleotidů s navázanými sacharidy

• V cytosolu probíhá tvorba nukleotidů s navázanými sacharidy, hlavně guanosindifosfát-manózy (GDP-Man),

také uridindifosfát-glukózy (UDP-Glc) a UDP-N-acetylglukosaminu (UDP-GlcNAc) s následným připojením jednotek GlcNAc a Man k dolicholfosfátu a odesláním tvořící se oligosacharidové struktury do endoplasmatického retikula.

2. assemblace

• V ER dochází k assemblaci (složení, montáž, kompletování) – další přidávání Man a Glc.

3. cílení (= targeting)

• V této fázi dochází k transportu tohoto prekurzoru do vznikajícího proteinu, následně dochází ke konečnému zpracování glykanu v Golgiho aparátu, kdy jsou odstraňovány a přidávány různé sacharidové jednotky.

upravit CDG (Congenital Disorders of Glycosylation)

upravit Kongenitální poruchy glykosylace (CDG)

• CDG je skupinou onemocnění, jejichž příčina leží v defektech enzymů zúčastněných při syntéze oligosacharidových řetězců glykoproteinů.
• CDG zahrnuje nemoci s poruchou N-glykosylace, O-glykosylace, kombinované poruchy N-a O-glykosylace, i poruchy glykosylace lipidu.
• Nejvíce CDG je ale způsobeno defektní syntézou N-glykanu.
• Dosud je známo 21 enzymů v syntéze N-glykanu, které mohou být defektní.

upravit Typy CDG

Zatím bylo objeveno přes dvacet typů CDG. Předpokládá se, že většina CDG bude teprve objevena. Kongenitální poruchy glykosylace jsou rozděleny do dvou skupin – I a II, podle defektu biochemické cesty. Každá z těchto dvou skupin obsahuje ještě podskupinu, podle defektního enzymu.

• Typ I CDG – porucha assemblace včetně poruch tvorby dolicholfosfátu
• Typ II CDG – porucha transportu (processing)

upravit Symptomy

• CDG postihuje mnoho orgánů a symptomy se liší u jednotlivých typů CDG.
• Některé symptomy bývají zřetelnější v různém věku.
• Většina typů CDG je asociována s neurologickými poruchami, dysmorfií obličeje, zpomaleným růstem, poruchami srážení krve, onemocněním jater a trávení.
• Lékaři by měli mít podezření na CDG pokud mají děti následující příznaky:
  • hypotonie
  • neprospívání
  • opožděný vývoj
  • hepatopatie
  • koagulopatie
  • esotropia (sbíhávé šilhání)
  • cerebelární hypoplasie
• V pozdějším věku, adolescentů a dospělých:
  • Ataxie, dysarthrie, retinitis pigmentosa, progresivní skolióza.

upravit Diagnostický test

U mnoha CDG pacientů může být stanovena diagnóza jednoduchým testem analyzujícím glykosylaci sérového transferinu.

upravit Prognóza a léčba

Některé děti s CDG mají vážné zdravotní problémy, ohrožující je na životě.

Dosud neexistuje specifický lék pro léčbu CDG, výjimku tvoří typ CDG Ib a někteří pacienti s CDG IIc. CDG Ib typ (defekt fosfomannoisomerasy) se vyznačuje enteropatií, při níž se ztrácejí bílkoviny, dále koagulopatií a postižením jater, ale bez neurologických poruch. Efektní terapií je orální podávání mannosy. Fukosový suplement se podává u pacientů typu CDG IIc (defektní GDP-fukosový přenos). Díky tomu ustanou infekce a zlepší se zdravotní stav. Bohužel se ale nezlepší opožděný vývoj. Všechny typy CDG (s výjimkou CDG Ib) potřebují zvýšený příjem kalorií.

upravit Genetická konzultace

CDG je autosomálně recesivní onemocnění, studie ale prokázaly, že pokud se rodičům narodí dítě s CDG, je riziko, že jejich další dítě bude mít CDG, 1:3, a ne 1:4, jak by se očekávalo u AR onemocnění.

upravit Prenatální diagnostika

Prenatální diagnoza u těhotenství s rizikem CDG je možná analýzou DNA, test se provádí v 15.− 19. týdnu těhotenství.

upravit Četnost výskytu

• Nejčastější formou CDG je CDG Ia, na světě je asi 700 pacientů s tímto typem.
• S typem CDG Ib je asi 20 pacientů, s CDG Ic asi 30 pacientů.
• Ostatní typy byly popsány u malého počtu jedinců.

upravit Odkazy

upravit Externí odkazy

[1] [2]

upravit Použitá literatura

FERNANDES, John. Diagnostika a léčba dědičných metabolických poruch. 1. vydání. Praha : Triton, 2008. s. 576-580. ISBN 978-80-7387-096-6.