Androgeny a antiandrogeny (farmakologie)

Mužské pohlavní hormony

schéma syntézy testosteronu z cholesterolu.

Schéma steroidogeneze.

Androgeny jsou mužské pohlavní hormony. Jsou odpovědné za vývoj mužského typu genitálu během prenatálního vývoje i za růst pohlavních orgánů a vývoj sekundárních pohlavních znaků během puberty.

Testosteron: Testosteron je základní mužský pohlavní hormon. Je odpovědný za většinu fyziologických účinků androgenů. Kromě vývoje a růstu mužských pohlavních orgánů má významný vliv na kůži, anabolický efekt, zvyšuje densitu kostní tkáně a podporuje erytropoézu.
Podrobnější informace naleznete na stránce Testosteron.
Dihydrotestosteron: Dihydrotestosteron (DHT) je tvořen z testosteronu v některých cílových tkáních (prostata, skrotum, penis, kosti). Má vyšší androgenní účinky než testosteron, čímž dochází k zesílení signálu.
Dehydroepiandrosteron: Dehydroepiandrosteron (DHEA) není schopen aktivovat androgenní receptor a postrádá proto androgenní účinky. Je však významným substrátem pro tvorbu testosteronu.

Sekrece androgenů a její regulace

Většina testosteronu secernovaného do krve pochází z Leydigových buněk ve varlatech (60–95 % v závislosti na stavu organismu a použité literatuře), zbytek je vylučován kůrou nadledvin. Sekrece z obou žláz je řízena hypotalamo-hypofyzární soustavou, nicméně jednotlivé žlázy reagují na různé hormony.

Sekrece Leydigových buněk je řízena luteinizačním hormonem hypofýzy. Hypotalamus produkuje gonadoliberin, který stimuluje hypofýzu k produkci luteinizačního hormonu a folikuly stimulujícího hormonu. Luteinizační hormon následně stimuluje Leydigovy buňky k sekreci testosteronu. Produkce gonadoliberinu z hypotalamu i luteinizačního hormonu z hypofýzy je zpětnovazebně inhibována testosteronem, ale i estrogeny.
Sekrece kůry nadledvin je pod kontrolou jiného hypofyzárního hormonu – adrenokortikotropinu (ACTH). Hypotalamus vylučuje kortikoliberin, ten stimuluje hypofýzu k sekreci ACTH a ten stimuluje kůru nadledvin k sekreci androgenů a glukokortikoidů. Zpětná vazba je v tomto případě také odlišná. Sekrece kortikoliberinu a ACTH je inhibována přítomností glukokortikoidů v krvi, nikoli androgenů jak je tomu v případě sekrece Leydigovými buňkami.

Syntéza androgenů

Syntéza testosteronu probíhá převážně v Leydigových buňkách varlat a kůře nadledvin. Výchozí látkou pro syntézu je cholesterol (syntetická dráha od cholesterolu po testosteron je znázorněna na obrázku).

Podrobnější informace naleznete na stránce Syntéza steroidných hormónov.

První tři reakce mohou probíhat pouze ve žlázách s vnitřní sekrecí, tedy varlatech a nadledvinách, ostatní tkáně postrádají příslušnou enzymatickou výbavu. Avšak mnohé cílové tkáně si dokáží syntetizovat androgeny z DHEA kolujícího v krvi.

Kůra nadledvin z androgenů nevylučuje pouze testosteron, ale také DHEA - především v jeho sulfatované podobě a androstendion, tedy poslední dva produkty biosyntézy testosteronu. Ty potom slouží jako substráty pro syntézu testosteronu přímo v cílových tkáních, jako je prostata nebo pohlaví orgány. Tato biosyntéza přímo v cílové tkáni hraje významnou roli v humorálním řízení orgánů, jejichž správná funkce je závislá na přísunu androgenů. Tyto procesy jsou kontrolovány expresí enzymů katalyzujících tyto reakce, takovýto způsob řízení se nazývá intrakrinní modulace.

Především v prostatě, testes, penisu a kostní tkáni je testosteron redukován na DHT, jeho produkt s mnohem vyšší afinitou k receptorům a tedy s mnohem vyšším účinkem.

Androgeny používané v terapii

Androgeny používané v terapii jsou látky, které mají účinky podobné fyziologicky tvořeným hormonům.

Indikace

Hypogonadismus;
zlepšení stavu organismu (je možná jejich indikace pacientům, u kterých je potřeba podpořit anabolické cesty – pacienti s AIDS, osteoporózou, dříve také při anemiích);
karcinom prsu (u žen po menopauze);
zneužití jako anabolik u sportovců.

Léčiva a způsoby podání

Testosteron: Základním léčivem je testosteron. Při perorálním podání (p.o.) má vysoký first pass efect, proto je nutné podávat jinými způsoby. Aplikuje se transdermálně ve formě gelů nebo náplastí – ty jsou schopny udržet hladinu testosteronu až po dobu jednoho týdne.
Estery testosteronu: Testosteron se dá také podávat ve formě esterů. Ty mohou být podávány i p.o., neboť díky své vysoké lipofilii po vstřebání putují s ostatními lipidy lymfou a obejdou tak vysoký first pass efect jater. Další možností je intramuskulární (i.m.) aplikace. Registrovaným zástupcem je testosteron undekanoát (pro p.o. i i.m. podání).
Anabolické steroidy: Anabolické steroidy mají vystupňovány anabolické účinky a naopak potlačeny účinky androgenní. Zástupci jsou mesterolon (pro p.o. podání) a nandrolon (s injekčním podáním).

Nežádoucí účinky

Nežádoucí účinky vycházejí z fyziologických účinků androgenů. Zahrnují především:

symptomy připomínající pubertu – podání před pubertou zastavuje růst;
gynekomastii;
zvýšenou retenci sodíku a vody;
sníženou fyziologickou funkci varlat, která má za následek snížení spermiogenezi, což může vést až k infertilitě – stav je reverzibilní;
u žen virilizaci.

U anabolických steroidů jsou vystupňovány některé nežádoucí účinky, především hepatotoxicita, atrofie testes, poruchy osobnosti spojené s nárůstem agresivity a riziko zvýšení IChS a náhlé srdeční smrti.

Antiandrogeny

Antiandrogeny jsou léčiva, která snižují účinek androgenů. Do této skupiny řadíme antagonisty androgenního receptoru a blokátory 5α-reduktázy.

Antagonisté androgenního receptoru

Léčiva z této skupiny se používají v terapii nádorů prostaty v kombinaci s analogy gonadoliberinu.

Nežádoucí účinky jsou značné, zahrnují především:

návaly horkosti, gynekomastii, mastodynii;
průjem, nevolnost, zvracení;
impotenci;
depresi, únavu, malátnost;
hepatotoxicitu.

Zástupci antagonistů androgenního receptoru

Cyproteron – steroidní parciální agonista androgenního receptoru a progestin.
Flutamid a bikalutamid – nesteroidní antagonisté.

Inhibitory 5α-reduktázy

Inhibují metabolizaci testosteronu na dihydrotestosteron. Zástupci jsou dutasterid a finasterid. Využívají se k léčbě benigní hyperplazie prostaty nebo např. androgenetické alopecie (finasterid).

Odkazy

Související články

Použitá literatura

MLADĚNKA, Přemysl. Androgeny [přednáška k předmětu Farmakologie, obor Farmacie, Farmaceutická fakulta Univerzita Karlova]. Hradec Králové. květen 2011.

SHARIFI, Nima a Richard J AUCHUS. Steroid biosynthesis and prostate cancer. Steroids. 2012, roč. 77, vol. 7, s. 719-726, ISSN 0039-128X.

SILBERNAGL, Stefan a Agamemnon DESPOPOULOS. Atlas fyziologie člověka : 186 barevných tabulí. 6. vydání. Praha : Grada, 2004. 448 s. ISBN 978-80-247-0630-6.

SORONEN, P, et al. Sex steroid hormone metabolism and prostate cancer. Journal of steroid biochemistry and molecular biology. 2004, roč. 92, vol. 4, s. 281-286, ISSN 0960-0760.

TROJAN, Stanislav, et al. Lékařská fyziologie. 4. vydání. Praha : Grada, 2003. 772 s. ISBN 80-247-0512-5.

SLÍVA, Jiří a Martin VOTAVA. Farmakologie. 1. vydání. Praha : Triton, 2011. 394 s. ISBN 9788073875008.