Buněčná signalizace

Z WikiSkript

Buněčnou signalizací označujeme komunikaci mezi buňkami.

Reguluje:

  • vývoj buněk a jejich organizaci do tkání,
  • růst a dělení buněk,
  • koordinaci buněčných funkcí.

Typy signalizace

Endokrinní (hormonální)

Buňky vylučují signální molekuly (především hormony), které se dostanou do krve a oběhovým systémem k cílové buňce, na jejíž receptor se naváží.

  • Působení – vzdálené.
  • Rychlost – v minutách.

Parakrinní

Buňky uvolňují do ECT chemické látky (např. růstové faktory), které působí jako lokální mediátory a ovlivní buňky v nejbližším okolí. Tímto způsobem fungují například signální molekuly, které regulují zánět v místě infekce nebo buněčnou proliferaci při hojení ran.

Autokrinní

Secernovaná signální molekula se váže na receptor buňky, která ji vyprodukovala.

Synaptická

Tato signalizace je specifická pro nervovou soustavu živočichů. Nervová buňka produkuje chemický signál (neurotransmiter), který se přenáší k jiné nervové buňce synaptickou štěrbinou.

  • Rychlost − až 100 m/s[1].

Způsoby buněčné komunikace

Přímým kontaktem

  1. Spojovací komplexy zajišťují kontinuitu buněk, které spolu sousedí. U živočišných buněk pomocí nexů (gap junctions), u rostlinných buněk pomocí plazmodezmat.
  2. Interakce povrchových buněčných molekul.

Prostřednictvím signálních molekul

Signální molekuly jsou látky, které jsou schopné přenosu signálu. Lze je rozdělit podle chemické povahy do několika skupin:

  1. Lipofilní signální molekuly:
  2. Peptidové a proteinové signální molekuly:
  3. Deriváty aminokyselin:
  4. Malé anorganické molekuly a ionty:
  5. Nukleotidy:

Mechanismus účinku signálních molekul

Závisí na tom, zda je signální molekula rozpustná ve vodě (hydrofilní) nebo v tucích (hydrofobní). Cytoplazmatická membrána buněk je prostupná pro hydrofobní (= lipofilní) signální molekuly a pro malé anorganické molekuly jako např. NO. Tyto molekuly se váží na cytoplazmatické nebo jaderné receptory, které většinou působí jako transkripční faktory řízené ligandy a po navázání signální molekuly ovlivňují transkripci genů. Pro hydrofilní signální molekuly (peptidy, proteiny) a deriváty aminokyselin je cytoplazmatická membrána nepropustná a proto jejich signalizace musí probíhat přes receptory nacházející se v cytoplazmatické membráně cílových buněk (tzv. membránové receptory). Po navázání signální molekuly (ligandu) na membránový receptor dochází k signální transdukci, tedy k přenosu signálu od receptoru do nitra buňky. Následuje intracelulární signalizace, která často zahrnuje druhé posly nebo specifické proteinkinázy. Ty následně regulují aktivitu efektorových proteinů a dojde ke změně chování buňky. Efektorovými proteiny mohou být enzymy ovlivňující metabolismus, transkripční faktory, složky cytoskeletu nebo iontové kanály.

Stádia signalizace

  1. Produkce signální molekuly signalizující buňkou (na základě nadřazené stimulace – např. hormony řízené hypothalamo-hypofyzární osou, nebo při změně koncentrace určitých molekul – např. glukosy nebo iontů).
  2. Přijetí signálu cílovou buňkou → signální molekula se váže na receptor.
  3. Přenos signálu (= signální transdukce) – může být jednokrokový nebo zahrnuje kaskádu změn molekul (tzv. signalizační dráha).
  4. Signál spouští specifickou odpověď.
  5. Degradace signální molekuly.

Typy membránových receptorů

Liší se signálem, který je vytvářen uvnitř buňky po navázání extracelulární signální molekuly na receptor.
CAVE!!! Na membránové receptory se váží pouze hydrofilní látky. Hydrofobní látky procházejí membránou bez specifických přenašečů a váží se na své receptory až v cytoplazmě nebo v jádře (nejznámější hydrofobní látky jsou steroidy a hormony štítné žlázy).

Receptory spojené s iontovými kanály (ionotropní receptory)

Ligandem řízený receptor iontového kanálu.jpg

Některé receptorové proteiny regulují navázáním signální molekuly činnost iontových kanálů. Jejich otevírání a zavírání je vlastní signalizační odpovědí. Po navázání nervového mediátoru se změní konformace receptoru a iontový kanál se uzavře nebo naopak otevře pro specifické ionty, které se pohybují po svém elektrochemickém gradientu a dochází ke změně membránového potenciálu. Tento typ buněčné signalizace se vyskytuje v tzv. vzrušivých tkáních - nervové soustavě a svalech.

Enzymotropní receptory (katalytické receptory, receptory spojené s enzymy nebo receptory s vlastní enzymatickou aktivitou)

Jsou to proteiny, které prochází fosfolipidovou dvojvrstvou membrány pouze jednou. Skládají se z extracelulární části proteinu s vazebným místem pro signální molekulu, transmembránového α-helixu, cytoplazmatické části, která buď obsahuje vlastní enzymatickou aktivitu, nebo je spojena s enzymem. Receptor je buď ligandem řízený enzym, nebo protein, který se spojuje s enzymem. Mnoho receptorů obsahuje cytoplazmatickou část, která funguje jako tyrosinová proteinkináza. Po navázání signální molekuly se spojí 2 receptorové proteiny a vytvoří se dimer. Tím se aktivují tyrosinkinázové části receptoru, které fosforylují tyrosiny (pomocí fosfátových skupin z ATP) vlastního receptoru. Fosforylované tyrosiny slouží jako vazebná místa pro různé proteiny, které se po navázání stávají sami aktivními. Dochází tak například k aktivaci signální molekuly Ras (GTP-vázající protein), který následně aktivuje další proteinkinázy a ve finále nastává změna genové exprese. Ukončení signálu je katalyzováno protein-tyrosin-fosfatázou, nebo mohou být aktivované receptory endocytovány a odbourány v lyzosomech. Na receptory s tyrosinkinázovou aktivitou se váží např. růstové faktory nebo inzulin.

Receptory spojené s G-proteinem (GPCR = G-protein–coupled receptor)

Funkce receptorů spojených s G-proteinem.jpg

Receptor je polypeptidový řetězec, který sedmkrát prochází membránou. V klidovém stavu se G-protein s receptorem pravděpodobně ani nedotýká. Je tvořen třemi podjednotkami α, β, γ. Na α podjednotce je v klidu navázán GDP. Po navázání ligandu se receptor spojí s G-proteinem a GDP je nahrazeno GTP. Ukončení signálu je doprovázeno hydrolýzou GTP zpět na GDP (α podjednotka má GTPázovou aktivitu). Cílem působení aktivovaného G-proteinu (jeho disociované α podjednotky nebo βγ komplexu) mohou být iontové kanály nebo enzymy v membráně. Nejčastěji je aktivována adenylátcykláza (tvorba cAMP) a fosfolipáza C (tvorba IP3 a DAG).

Obecné schéma signální dráhy

Hormon → membránový receptor → G-protein → adenylátcykláza → cAMP → proteinkináza A →

  1. fosforylace enzymů ovlivňujících metabolismus (rychlé účinky)
  2. fosforylace genových regulačních proteinů → ovlivnění transkripce genů (pomalé účinky).

Druzí poslové a jejich funkce

Pencil.png upravit

Druzí neboli sekundární poslové (anglicky second messengers) jsou malé, neproteinové, ve vodě rozpustné molekuly. Označují se druzí, protože první posel je signální molekula, která se váže na receptorový protein. Jsou součástí přenosu signálu v dráhách zahajovaných jak receptory spojenými s G-proteinem, tak enzymotropními receptory. Vznikají z lehce dosažitelných substrátů a mají krátký biologický poločas. Mezi druhé posly patří cAMP, kalciové kationty, cGMP, inositol-1,4,5-trisfosfát, diacylglycerol, fosfatidylinositol-3,4,5-trisfosfát a další. S výjimkou kalciových kationtů jsou druzí poslové syntetizovány specifickými enzymy po stimulaci membránových receptorů. Následně aktivují proteinkinázy, které fosforylují aminokyseliny serin nebo threonin v různých intracelulárních proteinech. Fosforylace mění aktivitu těchto proteinů ve smyslu aktivace nebo inhibice. Aktivita druhých poslů je omezená a jsou degradovány různými enzymy.

Druhý posel Substrát Enzym Efektor Degradace
cAMP ATP adenylátcykláza (AC) proteinkináza A (PKA) fosfodiesterázy (PDE)
cGMP GTP guanylátcykláza (GC) proteinkináza G (PKG) fosfodiesterázy (PDE)
kalciové kationty (Ca2+) uvolnění z ER po stimulaci IP3 kalmodulin zpětná resorpce do ER pomocí Ca2+ ATP-ázy
inositol-1,4,5-trisfosfát (IP3) fosfatidylinositol-4,5-bisfosfát (PIP2) fosfolipáza C (PLC) proteinkináza C (PKC) fosfatázy – defosforylace na inositol
diacylglycerol (DAG) fosfatidylinositol-4,5-bisfosfát (PIP2) fosfolipáza C (PLC) proteinkináza C (PKC) lipázy – vznik glycerolu a volných mastných kyselin
fosfatidylinositol-3,4,5-trisfosfát (PIP3) fosfatidylinositol-4,5-bisfosfát (PIP2) fosfatidylinositol-3-kináza (PI3K) proteinkináza B (PKB) fosfatáza PTEN – odštěpení fosfátu v poloze 3
cAMP

Cyklický adenosinmonofosfát (cAMP)

Cyklický AMP je tvořen z ATP enzymem adenylátcyklázou, která je zakotvena v cytoplazmatické membráně a aktivuje se přes G-protein po vazbě signální molekuly na membránový receptor. cAMP pak přenáší signál z cytoplazmatické membrány k metabolickým pochodům v cytoplazmě. Přenosová molekula následující cAMP je obvykle proteinkináza A (cAMP-dependentní proteinkináza), která fosforyluje další proteiny. PKA-regulované proteiny se podílejí například na řízení metabolismu sacharidů a lipidů, transportu vody a iontů v ledvinách atd. cAMP nepřetrvává v buňce dlouho a je přeměněn fosfodiesterázou na AMP (adenosinmonofosfát).

cGMP

Cyklický guanosinmonofosfát (cGMP)

Vzniká obdobně jako cAMP, tj. je tvořen enzymem guanylátcyklázou z GTP. Guanylátcyklázová aktivita je aktivována např. atriovým natriuretickým peptidem (ANP)[2]. cGMP aktivuje proteinkinázu G (cGMP-dependentní proteinkinázu), která fosforyluje cílové proteiny. Signální transdukci zahrnující cGMP využívají např. tyčinky v oční sítnici nebo buňky hladké svaloviny kavernózních těles penisu.

Druzí poslové odvození z fosfatidylinositol-4,5-bisfosfátu

Fosfatidylinositolová dráha

Fosfatidylinositol-4,5-bisfosfát (PIP2, též PtdIns(4,5)P2) je fosfolipid nacházející se v cytoplazmatické membráně. Z fosfatidylinositol-4,5-bisfosfátu mohou být syntetizovány druzí poslové, kteří ovlivňují 2 odlišné proteinkinázy.

Fosfatidylinositol-3,4,5-trisfosfát

Fosfatidylinositol-3,4,5-trisfosfát (PIP3, též PtdIns(3,4,5)P3) je syntetizován fosforylací PIP2 enzymem fosfatidylinositol-3-kinasou (PI3K). Zůstává vázán ve vnitřním listu cytoplazmatické membrány a zde aktivuje fosfatidylinositol-dependentní kinasu 1 (PDK1), která fosforyluje (a tím aktivuje) proteinkinázu B. Proteinkináza B (PKB, též nazývaná AKT) fosforyluje proteiny regulující proliferaci, buněčný cyklus a apoptózu.

Diacylglycerol a inositol-1,4,5-trisfosfát

Signální molekula se naváže na receptor, a to vede k aktivaci enzymu fosfolipázy C, který štěpí fosfatidylinositol-4,5-bisfosfát na 1,2-diacylglycerol (DAG) a inositol-1,4,5-trisfosfát (IP3, též Ins(1,4,5)P3). Oba jsou druhými posly. IP3 difunduje cytosolem, naváže se na kalciový kanál v endoplazmatickém retikulu a tím ho otevírá. Kalciové kationty se uvolňují z endoplazmatického retikula a zvyšují hladinu Ca2+ v cytosolu. DAG zůstává zanořený v cytoplazmatické membráně. DAG a kalciové ionty společně aktivují proteinkinázu C, která následně fosforyluje proteiny asociované s cytoskeletem a tím ovlivňuje kontrakci, migraci a sekreci v buňkách.

Kalciové kationty

Ca2+ je častější sekundární posel než cAMP. Zvyšování koncentrace Ca2+ způsobuje kontrakci svalové buňky nebo sekreci určitých látek. Buňky stále obsahují určité množství Ca2+, ale extracelulární hladina je daleko vyšší než intracelulární. Intracelulární hladina se zvyšuje otevřením kalciových kanálů v endoplazmatickém retikulu, které je způsobené navázáním IP3 na tyto kanály. Kalciové kationty by se mohly považovat za třetí posly. Kalciové kationty aktivují další proteiny buď přímo nebo pomocí kalmodulinu, proteinu vázajícího Ca2+. Kalmodulin s navázanými kalciovými ionty aktivuje CaM-kinázy, které fosforylují další proteiny.


Odkazy

Související články

Reference

  1. BRUCE, Alberts, D BRAY a A JOHNSON, et al. Základy buněčné biologie. 1. vydání. Ústí nad Labem : Espero Publishing, 1998. 630 s. ISBN 80-902906-0-4.
  2. MATOUŠ, Bohuslav, et al. Základy lékařské chemie a biochemie. 1. vydání. Praha : Galén, 2010. 540 s. ISBN 978-80-7262-702-8.

Použitá literatura

  • GOETZ, Petr, et al. Vybrané kapitoly z lékařské biologie, díl 2.. 1. vydání. Praha : Karolinum, 2002. ISBN 80-246-0320-9.
  • BRUCE, Alberts, D BRAY a A JOHNSON, et al. Základy buněčné biologie. 1. vydání. Ústí nad Labem : Espero Publishing, 1998. 630 s. ISBN 80-902906-0-4.
  • MATOUŠ, Bohuslav, et al. Základy lékařské chemie a biochemie. 1. vydání. Praha : Galén, 2010. 540 s. ISBN 978-80-7262-702-8.
  • KOOLMAN, Jan a Klaus-Heinrich RÖHM. Barevný atlas biochemie. 1. vydání. Praha : Grada, 2012. 512 s. ISBN 978-80-247-2977-0.