Regulace jednotlivých metabolických drah

Z WikiSkript

Regulace jednotlivých metabolických drah je realizována prostřednictvím regulačních enzymů. Metabolické dráhy probíhají v různých kompartmentech buňky. Na úrovni celého organizmu jsou ovlivněny hormonálně i nervově. Mnohé jsou závislé na energetickém stavu buňky, rychlost jiných se odvíjí pouze od dostupnosti substrátu.

Syntéza ATP[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

Elektron transportující řetězec je primárně řízen na úrovní potřeby ATP, resp. přívodu ADP. Při nedostatku kyslíku (hypoxie) či za přítomnosti inhibitorů (kyanid) dochází k inhibici.

Při dostatku ATP a zároveň nadbytku redukovaných koenzymů a kyslíku může dojít k odpřažení dýchacího řetězce od tvorby ATP (uncoupling proteins – termogenin[1]). Elektrochemický gradient protonů je tak využit k tvorbě tepla. Zároveň je ale komplex III inhibován ATP, aby nedocházelo k plýtvání energie touto cestou. Trijodthyronin či Ca2+-dependentní fosforylace deaktivuje tento mechanismus inhibice, což vede ke zvýšení energetického výdeje. V hnědé tukové tkáni takto palmitát spouští termogenezi.[2]

Ostatní katabolické dráhy jsou podřízeny dýchacímu řetězci → jsou inhibovány ↑ATP a ↑NADH+H+/NAD+ a naopak.

Regulace citrátového cyklu[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

Reakce citrátového cyklu jsou aktivovány při ↓ATP/AMP a inhibovány při ↑NADH+H+/NAD+, což podřizuje citrátový cyklus dýchacímu řetězci. Kromě toho hraje roli dostupnost substrátů: AcCoA a oxaloacetátu (OAA).

Hlavními regulačními enzymy jsou:

  • citrátsyntháza – řízena dostupností AcCoA a OAA[1];
  • isocitrátdehydrogenáza a α-ketoglutarátdehydrogenáza – řízené poměrem ATP/AMP a NADH+H+/NAD+.

Protože citrátsyntháza je závislá na dostupnosti substrátu, je regulace přesunuta na malátdehydrogenázu (pod respirační kontrolou) a pyruvátkarboxylázu (či β-oxidaci).

Také další reakce citrátového cyklu mohou být regulovány: enzym akonitázu blokuje jedovatý fluoracetát, malonát inhibuje sukcinátdehydrogenázu.[3]

Regulace pyruvátdehydrogenázy[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

PDH katalyzuje nevratnou oxidativní dekarboxylaci pyruvátu na AcCoA. Je:

  • inhibována – ↑NADH+H+/NAD+, ↑ATP/AMP, aby nebylo pyruvátem plýtváno, není-li třeba vyrábět energii. Je inhibována také svým produktem, AcCoA, což má upřednostnit jiné zdroje energie před glukózou;
  • aktivována defosforylací způsobenou insulinem po jídle;
  • inhibována fosforylací – glukagon → ↑cAMPproteinkináza A.

Regulace glykolýzy[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

Hlavním regulačním prvkem glykolýzy je 6-fosfofrukto-1-kináza (katalyzuje přeměnu Fru-6-P na Fru-1,6-PP). Ta je:

  • inhibována ↑ATP/AMP;
  • inhibována citrátem, což má za následek upřednostnění lipidů před glukózou;
  • v játrech aktivována insulinem, inhibována glukagonem. Nedochází přímo ke kovalentní modifikaci 6-fosfofrukto-1-kinázy, defosforylací (v důsledku insulinu) je aktivována 6-fosfofrukto-2-kináza, která katalyzuje reakci: Fru-6-P + ATP ↔ ADP + Fru-2,6-PP, která působí jako aktivátor 6-fosfofrukto-1-kinázy. Opačný děj probíhá za přítomnosti glukagonu;
  • inhibována ↓pH, což chrání buňku před zahlcením laktátem při anaerobní glykolýze, jelikož je provázena uvolňováním H+;

Druhý regulační enzym, pyruvátkináza, je řízena rychlostí vzniku Fru-1,6-PP a kovalentními modifikacemi.

Regulace glukoneogeneze[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

V regulaci glukoneogeneze se uplatňuje vliv dostupnost substrátů.[3] Regulačními enzymy glukoneogeneze jsou enzymy obcházející nevratné reakce glykolýzy, tedy:

  • pyruvátkarboxyláza: aktivována ↑AcCoA – jedná se též o anaplerotickou reakci citrátového cyklu;

U zbylých regulačních enzymů platí, že jsou regulovány stejnými vlivy jako glykolýza, pouze opačně, a aktivovány glukagonem (kortizolem) a inhibovány insulinem.

  • PEP karboxykináza: aktivována ↑NADH+H+/NAD+;
  • Fru-1,6-bisfosfatáza: aktivována citrátem a hladověním, inhibována Fru-2,6-PP a AMP[3];
  • Glc-6-fosfatáza.

Glukokortikoidy sesilují positivní vliv glukagonu na glukoneogenezi.[3]

Regulace fosforylace glukózy[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

Hexokináza, která se nachází ve všech tkáních kromě jater a β-buněk pankreatu je inhibována Glc-6-P a je tedy podřízena dalším metabolickým drahám.

Insulin má za následek zabudování transportérů GLUT-4 do membrán buněk a tím umožní vstup glukózy do tkání. Glukokináza nacházející se v játrech a β-buňkách pankreatu není ovlivněna koncentrací Glc-6-P. Její aktivita je v důsledku vysoké Km závislá na koncentraci glukózy. Je aktivována Fru-1-P (může vést ke ztukovatění jater v důsledku nadměrné konzumace glukózy spolu s fruktózou[2]) a inhibována Fru-6-P, což směřuje vznikající Glc-6-P spíše k syntéze glykogenu než do glykolýzy.

V buňkách jater a β-buňkách pankreatu se nacházejí přenašeče typu GLUT-2, které jsou insulin-independentní.

Regulace metabolismu glykogenu[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

Regulace metabolismu glykogenu je založena na kovalentních modifikacích enzymů.

Glukagon (zejména v játrech) či katecholaminy (adrenalin, zejména ve svalu) aktivují adenylátcyklázu, čímž dojde ke ↑cAMP. Jím aktivovaná proteinkináza-A fosforyluje fosforyláza-kinázu a ta následně fosforylací aktivuje glykogenfosforylázu. Ta navíc může být aktivována přes CaM-kinázu v důsledku ↑Ca2+, což se projeví zvýšením odbourávání glykogenu při svalové práci. PKA také fosforylací deaktivuje glykogensyntházu.[1][2]

V reakci na insulin dochází k reakcím opačným. Proteinfosfatáza-1, která defosforylací aktivuje glykogensyntházu a deaktivuje glykogenfosforylázu je aktivní při ↓cAMP.[1]

Regulace lipolýzy, β-oxidace, ketogeneze[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

Hormon-senzitivní lipáza je aktivována glukagonem a katecholaminy (přes cAMP) a inhibována insulinem.

Rychlost β-oxidace je v prvé řadě závislá na rychlosti přenosu FFA do mitochondrie. Tento přenos zajišťuje karnitin-acyl transferáza 1, která je inhibována malonyl-CoA (meziprodukt syntézy mastných kyselin).

Regulace ketogeneze je podřízena zejména dostupnosti substrátů a tedy předchozí dvěma pochodům. Rovněž závisí na spotřebě AcCoA hepatocytem.

Regulace syntézy mastných kyselin[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

Hlavním regulačním enzymem je AcCoA-karboxyláza (AcCoA → malonyl-CoA). Je:

  • aktivována citrátem – za dobrého energetického stavu buňky uniká citrát z mitochondrie a aktivuje tvorbu mastných kyselin. Zároveň inhibuje glykolýzu (viz výše), což vede k využití glukózy v pentózovém cyklu a tvorbě redukovaných koenzymů NADPH+H+, které jsou rovněž v syntéze potřeba. Kromě toho je citrát sám o sobě zdrojem AcCoA;
  • inhibována palmitoyl-CoA – zpomaluje syntézu mastných kyselin, pokud nestíhají být esterifikována na TAG;
  • aktivována insulinem, deaktivována glukagonem a katecholaminy;
  • indukována je nízkotučnou, energeticky bohatou, vysoko sacharidovou dietou.

Komplex syntézy mastných kyselin je regulován spíše dlouhodobě, především dietou.

Regulace syntézy TAG[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

Syntéza TAG závisí především na dostupnosti acyl-CoA. Tak je buď podřízena syntéze mastných kyselin, nebo jejich přívodu z oběhu.

Lipoproteinová lipáza uvolňuje v tukové tkáni mastné kyseliny z lipoproteinů, je aktivována insulinem a apoproteinem Apo-CII.[3]

Regulace ornitinového cyklu[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

Regulačním enzymem ureosyntetického cyklu je karbamoylfosfátsyntetáza II. Je aktivována N-acetylglutamátem, který je syntetizován z glutamátu a AcCoA a stoupá při nadbytku glutamátu a argininu. Arginin pochází především z ledvin, kde vznikl z citrulinu, který je syntetizován při bohaté proteinové dietě v enterocytech z glutaminu.

Syntéza urey je aktivována rovněž substrátem, tedy NH3. Oproti tomu kyselé pH vede k její inhibici, neboť produktem je kyselina močová a docházelo by tedy k dalšímu okyselování organismu. Toto se děje přes inhibici jaterní glutaminázy. Více amoniaku je tak zabudováno glutaminsyntetázou do glutaminu a vyloučeno teprve v ledvinách.


Odkazy[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

Související články[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

Použitá literatura[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

  • DUŠKA, František a Jan TRNKA. Biochemie v souvislostech I. díl – základy energetického metabolizmu. 1. vydání. Praha : Karolinum, 2006. ISBN 80-246-1116-3.

Reference[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

  1. a b c d MURRAY, Robert E, et al. Harper’s Illustrated Biochemistry. 26. vydání. 2003. ISBN 0-07-121766-5.
  2. a b c DUŠKA, František a Jan TRNKA. Biochemie v souvislostech I. díl – základy energetického metabolizmu. 1. vydání. Praha : Karolinum, 2006. ISBN 80-246-1116-3.
  3. a b c d e LEDVINA, Miroslav, et al. Biochemie pro studující medicíny. 2. vydání. Praha : Karolinum, 2009. ISBN 978-80-246-1414-4.