Beta-laktamázy

Bakterie se mohou stát rezistentními na peniciliny řadou mechanismů:

• destrukce antibiotika β-laktamázami - nejběžnější mechanismus;
• neschopnost proniknout vnější membránou G- bakterií;
• eflux přes vnější membránu G- bakterií;
• nízká vazba antibiotika na cílové PBP.

Některé bakterie mohou vykazovat víc než jeden mechanismus rezistence, např. gen mecA v MRSA kóduje další PBP (penicillin binding site) a většina také produkuje beta laktamázu.

β-laktamázy

Změny ve struktuře β-laktamu pod působením β-laktamáz.

β-laktamázy jsou enzymy, které se kovalentně vážou na β-laktamový kruh, hydrolyzují jej a činí antibiotikum neúčinným. Vznik rezistence na beta laktamová antibiotika začal ještě před tím, než byl penicilin široce dostupný, přičemž první β-laktamáza (penicilináza) byla popsána v Escherichia coli v roce 1940. Následoval vznik rezistence u S. aureus v důsledku plazmidové β-laktamázy.

Mnoho rodů G- bakterií má přirozeně se vyskytující chromozomální β-laktamázy (AmpC). První plasmidová β-laktamáza u G- bakterií, TEM-1, byla popsána v roce 1960. Během několika let se rozšířila po celém světě a byla nalezena u mnoha různých druhů. Během posledních 20 let bylo vyvinuto mnoho antibiotik, které jsou rezistentní na tyto β-laktamázy. S každou novou třídou léčiv se však objevují nové β-laktamázy.

Klasifikace

Existují dva klasifikační systémy pro β-laktamázy.

Molekulární (Ambler)

Čtyři třídy (A až D) založené na nukleotidových / aminokyselinových sekvencích enzymů:

• třídy A, C a D jsou serinové β-laktamázy;
• třída B jsou enzymy závislé na zinku (metalo-β-laktamázy, MBL), které hydrolyzují beta laktamový kruh různými mechanismy.

Funkční (Bush–Jacoby–Medeiros)

Tři skupiny, každá s podskupinami:

• skupina 1 - cefalosporinázy, které nejsou inhibovány kyselinou klavulanovou;
• skupina 2 - penicilinázy a / nebo cefalosporinázy, které jsou inhibovány kyselinou klavulanovou;
• skupina 3 - jsou závislé na zinku (MBL) a nejsou inhibovány kyselinou klavulanovou;

AmpC β-laktamázy

Jde o chromozomální β-laktamázy, které jsou aktivní proti cefalosporinům třetí generace (ceftriaxon, cefotaxim) a nejsou inhibovány kyselinou klavulanovou. Patří do molekulární skupiny C a do funkční skupiny 1. Nacházejí se ve skupině organismů ESCAPPM (Enterobacter spp., Serratia spp., Citrobacter freundii, Acinetobacter spp., Proteus vulgaris, Providencia spp., Morganella morganii.) Použití cefalosporinů třetí generace k léčbě těchto infekcí vede k selekci mutantů, které hyperprodukují AmpC. Tyto infekce jsou proto obvykle léčeny karbapenemy.

ESBL

Extended spectrum β-lactamases. ESBL se nejčastěji vyskytují u E. coli a Klebsiella pneumoniae, ale byly popsány i v mnoha dalších G- baktériích. Většina ESBL jsou deriváty enzymů TEM a SHV. Rezistence vzniká na peniciliny, cefalosporiny 1., 2. a 3. generace, a aztreonam (monobaktam). ESBL hydrolyzují tato antibiotika. ESBL můžou být inhibovány inhibitory β-laktamáz.

Mezi ESBL patří:

• TEM β-laktamázy - TEM-1 je nejběžnější β-laktamáza v G- bakteriích a je schopna hydrolyzovat peniciliny a cefalosporiny. Enzymy TEM jsou nejčastější v E. coli a K. pneumoniae, ale stále častěji se vyskytují v jiných druzích G- bakterií.
• SHV β-laktamázy - SHV-1 β-laktamáza se nejčastěji vyskytuje u K. pneumoniae.
• CTX-M β-laktamázy - plazmidové β-laktamázy, které přednostně hydrolyzují cefotaxim. Byly nalezeny v Salmonella enterica a E. coli.
• OXA β-laktamázy - ty se vyznačují vysokou hydrolytickou aktivitou proti oxacilinu. ESBL typu OXA se vyskytují hlavně u Pseudomonas aeruginosa, ale byly detekovány i u jiných G- bakterií.
• Jiné ESBL - bylo popsáno množství dalších ESBL, např. PER-1, PER-2, VEB-1, GES, BES, TLA, SFO a IBC.