Močovinový cyklus (FBLT)

Toxicita amoniaku

Amoniak volně prochází tělesnými bariérami, např. i hematoencefalickou bariérou. Při zvýšení jeho koncentrace v těle se vychýlí rovnováhy mnoha významných reakcí.

Glutamát + NAD⁺ → α-ketoglutarát + NH₄⁺

Glutamát + NH₄⁺ + ATP → glutamin + ADP + P_i

Při nadbytku amoniaku se tedy pomalu zvyšuje koncentrace glutaminu, jehož tvorba ale současně spotřebovává α-ketoglutarát z Krebsova cyklu – postupně klesá rychlost této významné dráhy a tím i produkce energie v buňkách. Plazmatická koncentrace amoniaku by neměla překročit hodnotu 35 μmol/l. V lidském těle se většina toxického amoniaku přeměňuje reakcemi močovinového cyklu na močovinu.

Reakce močovinového cyklu

Urea, netoxická sloučenina, je transportována krevním řečištěm do ledvin, kde se z organismu vyloučí močí. Močovinový cyklus lokalizovaný jak v matrix mitochondrie, tak v cytosolu jaterních buněk představuje energeticky náročný proces, do něhož vstupují tři substráty:

• amoniak;
• oxid uhličitý (bikarbonát);
• aspartát (jeho aminoskupina).

Cyklus kyseliny močové

Regulačním enzymem je mitochondriální karbamoylfosfátsyntetáza I.

Ornitinový cyklus komunikuje s Krebsovým cyklem skrze oxalacetát a fumarát.

Tvorba močoviny probíhá během pěti reakcí:

1. Tvorba karbamoylfosfátu

• katalyzovaná mitochondriální karbamoylfosfátsyntázou I;

NH₄⁺ + HCO₃^– +2ATP → karbamoylfosfát + 2 ADP + P_i

2. Tvorba citrulinu

• katalyzovaná ornithintranskarbamoylázou;

Ornitin + karbamoylfosfát → citrulin + P_i

Citrulin je transportován do cytosolu.

3. Tvorba argininsukcinátu

• katalyzovaná argininsukcinátsyntetázou;

Citrulin + Asp + ATP → argininsukcinát + AMP + PP_i

4. Rozpad argininsukcinátu

• katalyzovaný argininsukcinátlyázou;

Argininsukcinát → arginin + fumarát

5. Hydrolýza argininu

• katalyzovaná arginázou;

Arginin + H₂O → ornitin + močovina

Následuje přenos ornitinu do mitochondriální matrix.

Močovinový cyklus je těsně propojen s Krebsovým cyklem – ze vznikajícího fumarátu se stává aspartát. Fumarát se nejdříve hydratuje na malát, jehož oxidací vzniká oxalacetát. Ten je prostřednictvím enzymu aspartátaminotransferázy transaminován s glutamátem, čímž vzniká aspartát vstupující do ornitinového cyklu'. Glutamát se získává transaminací degradovaných aminokyselin, které předávají své aminoskupiny na molekuly α-ketoglutarátu.

Regulace ornitinového cyklu

Karbamoylfosfátsyntáza I je hlavní regulační enzym ornitinového cyklu. Je aktivována prostřednictvím N-acetylglutamátu, který vzniká reakcí Acetyl-CoA a glutamátu katalyzovanou N-acetylglutamátsyntetázou. Její aktivitu zvyšuje aminokyselina arginin.

Transkripce enzymů močovinového cyklu se zvyšuje u vysokoproteinové diety či u narůstajícího proteokatabolismu (např. za hladovění), tedy ve stavech zvýšené nabídky aminokyselin. Protože močovinový cyklus patří mezi protonproduktivní reakce, nastává jeho útlum při poklesu pH – acidóze.

Poruchy močovinového cyklu

1. Hyperamonemie typu I – chybí enzym karbamoylsynthasa
2. Hyperamonemie typu II – chybí enzym ornithintranskarbamoylasa
3. Citrullinemie – chybí enzym argininsukcinátsynthasa
4. Argininsukcinátrie – chybí enzym argininsukcinátlyasa
5. Hyperargininemie – chybí enzym arginasa

Všechny uvedené poruchy jsou nesmírně vzácné, nicméně velmi závažné. Hyperamonemie jsou z uvedených poruch nejvažnější vzhledem k tomu, že v ostatních poruchách již část amoniaku byla kovalentně navázána na uhlíkový řetězec. Symptomy všech uvedených nemocí odpovídají intoxikaci amoniakem.