Poruchy metabolismu kobalaminu

Vitamin B12

• Kobalamin (vitamin B12) je ve vodě rozpustný vitamin
• Chemicky je tvořen korinovým kruhem v centru s kobaltovým iontem
• Kobalamin je syntetizován výlučně mikroorganismy, člověk ho musí přijímat ve stravě
  • ve formě metylkobalaminu je kofaktorem methioninsyntházy (cytoplasmatický enzym)
  • ve formě deoxyadenosylkobalaminu je kofaktorem methylmalonyl-CoA mutázy (mitochondriální enzym podílející se na metabolismu sukcinyl-CoA, valinu, threoninu, mastných kyselin s lichým počtem uhlíků)

Poruchy resorpce a transportu kobalaminu

• Ve slinách se kobalamin váže na R binder (haptocorrin) glykoprotein, který je ve střevě natráven
• V žaludku je produkován vnitřní faktor (intrinsic factor, IF), který váže kobalamin po natrávení haptocorrinu
• V terminálním ileu vstupuje komplex kobalamin-IF do enterocytu
• V krvi je kobalamin vázan na transkobalamin, v portální žíle je pomalu z vazby uvolňován do jaterního parenchymu, kde je skladován

Deficit vnitřního faktoru

• AR dědičnost
• Hlavním projevem je megaloblastová anémie a pak řada nespecifických příznaků
• Nástup převážně mezi prvním a pátým rokem života
• IF je imunologicky detekovatelný
• Porucha funkce IF spočívá ve snížené afinitě ke kobalaminu, receptoru enterocytu nebo jeho zvýšená náchylnost k proteolýze
• Léčba intramuskulárním podávaním hydroxykobalaminu v dávce 1 mg denně

Porucha transportu kobalaminu enterocyty (Imerslundové-Gräsbeckův syndrom)

• AR dědičnost
• Megaloblastová anémie, proteinurie, neurologické odchylky (spasticita, atrofie mozku)
• Nástup převážně mezi prvním a pátým rokem života
• Receptor pro komplex IF-kobalamin má dvě složky: cubilin, amnionless lokalizované v endocytovém aparátu enterocytu, mutace se může nacházet v genech pro každý z nich
• Léčba podáváním hydroxykobalaminu

Deficit haptocorrinu

• Málo popsaných případů, bez anémie
• Role haptocorrinu není jasná, ale mohla by spočívat v odstraňování toxických analogů kobalaminu, nebo v ochraně metylkobalaminu před fotolýzou

Deficit transkobalaminu

• AR dědičnost
• Projevy v prvních měsících života ve formě bledosti, neprospívání, svalové slabosti
• Megaloblastová anémie a neurologické projevy, poruchy imunity se projevují později
• Léčba perorálním nebo systémovým podáním hydroxykobalaminu nebo cyanokobalaminu v kombinaci s folátem

Poruchy intracelulárního využití kobalaminu

• Na základě biochemického fenotypu a genetické analýzy byla identifikována řada poruch intracelulárního metabolismu kobalaminu, označených jako mutované kobalaminy (A-H)

Kombinovaný deficit adenosylkobalaminu a methylkobalaminu

• Typický biochemický nález kombinované methylmalonové acidurie a homocystinurie
• Léčba podáváním hydroxykobalaminu

• Deficit kobalaminu F

• Pravděpodobně porucha transportu komplexu IF-kobalamin přes lyzosomální membránu enterocytu
• Kobalamin nemůže být metabolizován ani na adenosylkobalamin ani na methylkobalamin

• Deficit kobalaminu C

• AR dědičnost
• Nejčastější dědičná porucha metabolismu kobalaminu
• Časný začátek
• Multisystémové onemocnění (ledviny, játra, myokard)

• Deficit kobalaminu D

• Porucha syntézy adenosylkobalaminu, methylkobalaminu nebo obou
• X-vázaná dědičnost

Deficit adenosylkobalaminu

• Deficit kobalaminu A (porucha redukce Co^2-na Co^1-) a kobalaminu B (deficit adenosyltransferázy)
• acidóza, methylmalonová acidurie
• Často acidotická krize v prvním roce života
• V důsledku acidózy vzniká hypotonie, letargie, zvracení, anémie, leukopenie, trombocytopenie
• Léčba omezením bílkovin a podáváním hydroxykobalaminu

Deficit methylkobalaminu

• Deficit kobalaminu E (deficit methioninsyntázy reduktázy) a kobalaminu G (deficit aktivity apoenzymu methion
• insyntázy)
• Megaloblastová anémie, neurologické postižení
• Rozvíjí se hyperhomocysteinémie, homocystinurie
• Léčba hydroxykobalaminem nebo methylkobalaminem

Funikulární degenerace

• jedná se o degenerativní onemocnění velice často sdružené s Perniciózní anemií postihující zadní a hlavně postranní míšní provazce
• jeho příčina tkví v deficitu vitamínu B12, který při perniciózní anemii nemůže být vstřebán jelikož je autoimunita namířena proti parietálním buňkám žaludeční sliznice antra a těla, které vylučují vnitřní faktor důležitý pro ochranu před natrávením vitamínu. Pokud vnitřní faktor chybí nedochází k ochraně vitamínu a tudíž ani jeho vstřebávání v terminálním ileu.
• chybění vitamínu B12, vede k funikulární myelóze poměrně složitým mechanismem. Jelikož chybí vitamín B12, nedochází mimo jiné ke zpětně reakci přeměny homocysteinu na methonin. Díky tomu nemá tělo dost methioninu pro tvorbu S-adenosil-methioninu, který přenáší methylové zbytky na ethanolamin a tím tvoří cholin, který je zase esenciální pro tvorbu lecithinu. Nakonec, lecithin je jednou z důležitých složek sfygomyelinu, který je součástí stavby myelnových pochev. Jelikož se myelin v průběhu života proměňuje, dochází k jeho celkovému úbytku, jelikož se nedokáže efektivně dostavovat z uvedených příčin. Proto při funikulární myelóze dochází k řadě neurologickým symptomům jako je centrální paraparéza dolních končetin.
• léčba je jednoduchá. Při rozpoznání příčiny se substituuje vitamín B12