Epigenetika, genetický imprinting
Z WikiSkript
Epigenetika studuje změny v genové expresi (tedy obvykle i ve fenotypu), které nejsou způsobeny změnou nukleotidové sekvence DNA.
Z toho vyplývá, že některé vlastnosti nemusí být kódovány v nukleových kyselinách, (DNA/RNA), a přesto se přenáší.
Epigenetické mechanismy[upravit | editovat zdroj]
Epigenetický mechanismus = změny v genetické expresi, které nejsou způsobeny změnami v sekvenci DNA, ale mají dědičný charakter
- mezi nejdůležitější patří
Methylace DNA[upravit | editovat zdroj]
- methylace DNA je mechanismus tlumící transkripci
- zajišťována methyltransferasami, které methylují cytosinové zbytky (vzniká 5-methylcytosin) zejména v dinukleotidových sekvencích CG
- CG se vyskytují v různých částech genomu - CpG ostrůvky, které jsou součástí promotorových oblastí mnoha genů, ale i v prvním exonu nebo jiných částech kódující sekvence
- při regulaci transkripce hraje roli především methylace v oblasti promotoru
- methylace DNA souvisí úzce s modifikací histonů, hlavně s rozsahem jejich acetylace a tím i konformace chromatinu
- methylace DNA a deacetylace histonu vyústí v silně kondenzovaný stav chromatinu, který neumožňuje napojení RNA-polymerasy
- v průběhu replikace DNA je methylován jen původní řetězec DNA
- methyltransferasy rozeznávají přednostně hemimethylovanou DNA – methylují cytosiny na novém řetězci, čímž zajišťují, že nově syntetizovaný řetězec bude mít stejně methylované CpG jako řetězec původní
- tímto způsobem se methylační vzorek kopíruje do dceřiných buněk
- methylace je podstatná pro diferenciaci, ontogenezi, souvisí s inaktivací X a genomickým imprintinge
Inaktivace X chromosomu[upravit | editovat zdroj]
- u savců a člověka je mužské pohlaví determinováno heterochromosomy XY, ženské XX
- jeden ze dvou XX chromosomů ženy je 15.-16. den po oplození spiralizován (lze ho pozorovat jako X chromatin) a většina jeho genů je inaktivována
- tím je kompenzována nerovnováha v počtu X chromosomů u mužů a žen
- inaktivace X je náhodná (mateřský či otcovský), ale v klonu buněk z původní buňky je stále inaktivován stejný chromosom X
- ženský organismus je proto mozaikou buněk s inaktivovaným mateřským nebo otcovským chromosomem X
- inaktivace X zahrnuje methylaci CpG ostrůvků, proces inaktivace je kontrolován X-inaktivačním centrem (Xic), které obsahuje několik součástí
- jedním z nich je gen Xist (X-inactive specific transcript) v oblasti Xq13, který kóduje RNA transkript dlouhý 17kb
- transkript neproniká do cytoplazmy a nedochází k jeho translaci
- váže se na X chromosom, ze kterého byl transkribován a ovlivňuje jeho strukturu
- jinou součástí je Xce (X-chromosome controlling element), který kontroluje, který ze dvou X chromosomů bude aktivní a který inaktivovýn
- poté, co je inaktivovaný X pokryt RNA transkriptem, dochází k jeho pozdní replikaci, k hypoacetylaci histonů a hypermethylaci DNA
- některé geny zůstávají v inaktivovaném X aktivní – z pseudoautosomálních míst
Genomický imprinting[upravit | editovat zdroj]
- klasická mendelovská genetika předpokládala expresi obou alel autosomálních homologních genů zděděných po otci i po matce
- byla prokázána řada výjimek
- v některých genových lokusech je potlačena exprese jedné alely – maternální nebo paternální – to vede k monoalelické expresi (alelická exkluze)
- jev se nazývá genomický imprinting = aktivace a inaktivace alely, která závisí na rodičovském původu chromosomu
- může se týkat všech tkání, kde se gen exprimuje, nebo jen některých (tkáňová specifita), zatímco jinde jsou vyjádřeny obě alely
- výběr alely není náhodný, v tkáních záleží na tom, zda je potlačena nebo aktivní alela maternálního nebo paternálního původu
- tento stav se pak přenáší do dceřiných buněk, kde je potlačena exprese stejné alely
- mechanismus imprintingu (rozlišení maternální a paternální alely a jak je alela označena k imprintingu) není zcela objasněn, není ani jasné, v jakém stádiu jsou alely imprintovány
- na udržení tohoto stavu se však podílí alelně specifická DNA methylace – inaktivní alely mají methylované CpG ostrůvky v promotorech
- u člověka se imprinting týká více než 30 genů
- velké imprintované oblasti v chromosomu 11p15.5 a 15q12, kde jsou shluky imprintovaných genů
- v případě, že je ztracena aktivní alela, dochází ke vzniku delečních syndromů, protože druhý alela je imprintována a tudíž inaktivní
