KIT

Z WikiSkript

KIT je gen pro tyrozinkinázový receptor (CD117, SCFR, c-Kit) pro růstový faktor SCF. Zároveň jde o protoonkogen, který má i svůj virový protějšek v-Kit (virus sarkomu koček FeSV-4). Receptor c-Kit hraje důležitou úlohu v krvetvorbě, tvorbě melaninu, fertilitě a pohyblivosti střev. Poruchy signalizace zprostředkované receptorem c-Kit byly popsány v řadě patologický stavů, zejm. u některých nádorů a alergií, ale také např. u piebaldismu (parciální albinismus). Receptor c-Kit je možno farmakologicky blokovat.

Molekulární biologie[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

Gen KIT[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

Gen KIT se nachází na chromosomu 4 v segmentu 4q11. Gen je dlouhý více než 34 kb DNA, skládá se z 21 exonů. První exon kóduje inicializační sekvence, druhý až devátý exon kódují extracelulární část receptoru, desátý exon kóduje transmembránovou část receptoru a zbývající exony kódují intracelulární část receptoru. Promotorové sekvence genu KIT obrahují místa vázající regulační proteiny AP-2, bHLH, Sp1, Ets, Ets-2 a Myb.

Dalšími regulačními faktory podílejícími se na regulaci exprese genu KIT jsou miRNA (miR-221 a miR-222).

Struktura receptoru[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

Receptor c-Kit je tyrozinkináza typu III, sruktura je velmi podobná ostatním receptorům této skupiny. Receptor prochází jednou přes membránu, extracelulárně je jeho N-terminální konec. Na receptoru lze rozlišit následující domény (postupně od N-terminálního konce):

  • pět imunoglobulinových domén,
  • GNNK sekvence (Gly-Asn-Asn-Lys sekvence),
  • transmembránová doména,
  • juxtamembránová doména,
  • tyrozinkinázová doména 1,
  • do kinázy vložená sekvence,
  • tyrozinkinázová doména 2,
  • C-terminální konec.

Alternativní sestřih mRNA vede k existenci několika variant receptoru. K alternativnímu sestřihu dochází ve dvou místech:

  • GNNK sekvence může být přítomna nebo nepřítomna,
  • v sekvenci vložené do kinázy může být vložen serinový zbytek.

Tedy existují nejmnéně čtyři isoformy receptoru. V postmeiotických zárodečných buňkách je dále přítomen výrazně zkrácený transkript tr-Kit, který je tvořen pouze druhou tyrozinkinázovou doménou a C-terminálním koncem.

Aktivace receptoru[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

Model aktivovaného receptoru SCFR. Zeleně je vyznačen ligand, šedě dvojice proteinů c-Kit.

Receptor se aktivuje dimerizací. Ligand se musí navázat na imunoglobulinové domény 1–3. Tím se imunoglobulinové domény 4–5 přiblíží natolik, že mohou interagovat a navzájem se navázat. Následné přiblížení transmembránových domén a zřejmě i indukce změn v konformaci vedou k vzájemné fosforylaci tyrozinových zbytků juxtamembránových domén, sekvence vložené do kinázy a C-terminálního konce proteinu.


Deaktivace receptoru[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

K deaktivaci receptoru slouží následující tři mechanismy:

  • odstranění receptoru z buněčného povrchu a následná degradace,
  • inaktivace tyrozinkinázové domény fosforylací na serinových zbytcích,
  • defosforylace tyrozinových zbytků.


Fyziologická funkce[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

Receptor c-Kit má četné funkce během embryonálního vývoje i v dospělosti.

  • Krvetvorba. Receptor je exprimován v buňkách časných stádií krvetvorby, během vyzrávání exprese mizí. Signalizace z receptoru c-Kit je důležitým signálem podporujícím proliferaci a přežívání. V případě žírných buněk a dendritických buněk je receptor přítomen i u zralých buněk.
  • Pigmentace. Signalizace zprostředkovaná c-Kit receptorem podmiňuje přežívání, proliferaci a migraci melanocytů během embryogeneze.
  • Reprodukce. Signalizace zprostředkovaná receptorem c-Kit chrání zárodečné buňky před apoptózou, zprostředkovává jejich migraci a proliferaci. Signalizace c-Kit významným způsobem interaguje se signalizací ve dráze PI3K/Akt.
  • Gastrointestinální trakt. Signalizace c-Kit je klíčová pro Cajalovy intestinální buňky, bez dostatečné signalizace tyto buňky mizí a dochází k poruchám střevní motility.
  • Nervový systém. V pokusech na myších s porušenou funkcí receptoru c-Kit, resp. s mutací růstového faktoru SCF, byla prokázána porucha učení. Fyziologicky je KIT exprimován v oblastech neuroproliferace.
  • Kardiovaskulární systém. Signalizace SCF hraje roli v řadě fyziologických i patologických procesů zahrnujících diferenciaci srdečních kmenových buněk i konečnou diferenciaci kardiomyocytů a vaskulární proliferaci.
  • Plíce. U pokusných myší s defektním genem KIT se spontánně vyvíjí emfyzém a mění se mechanické vlastnosti plic. Příčina prozatím není známá, ale předpokládá se, že jde o vliv regulace zprostředkované c-Kit na úrovni plicního epitelu.


Molekulární patologie[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

Nádorová onemocnění[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

Mutace genu KIT byla prokázána u četných nádorů:

  • malobuněčný karcinom plic,
  • maligní melanom,
  • kolorektální karcinom,
  • gastrointestinální stromální tumor,
  • testikulární karcinom,
  • mastocytóza,
  • akutní myeloidní leukémie.

Imunitní poruchy[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

Protože exprese genu KIT zůstává zachována u žírných buněk a u dendritických buněk, představuje signalizace zprostředkovaná c-Kit jeden z faktorů, který se může podílet na rozvoji astma a alergie, případně který může být zajímavým terapeutickým cílem.

Využití v histopatologii[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

Protože je KIT mutován a/nebo změněným způsobem exprimován v celé řadě nádorů, jeho imunohistochemický průkaz je v některých případech cenným diagnostickým vodítkem. Histochemicky lze rozlišit několik vzorů barvení:

  • barvení membrán: řada nádorů, např. seminom;
  • cytoplazmatické barvení: gastrointestinální stromální tumor;
  • perinukleární tečkování (barvení Golgiho aparátu): gastrointestinální stromální tumor, seminom;
  • povrch lumin: adenoidně cystický karcinom.


Odkazy[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

Literatura[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]


Externí odkazy[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]