Portál:Otázky z biochemie (1. LF UK, VL)/132. Otázka

			132. Otázka
			Klasifikace membránových receptorů, jejich ligandy, biologický význam.
			Otázky z biochemie (1. LF UK, VL)
			⏪️   ⏩️

Klasifikace membránových receptorů je základním pilířem buněčné signalizace. Tyto receptory jsou integrální membránové proteiny, které přenášejí signál z vnějšího prostředí (kde se váže ligand) do buňky, aniž by samotný ligand musel vstoupit přes plazmatickou membránu.

Membránové receptory se standardně dělí do tří hlavních tříd:

1. Receptory spojené s G-proteiny (GPCRs – G-Protein Coupled Receptors)

Jedná se o největší a nejrozmanitější rodinu membránových receptorů. Strukturálně jsou charakteristické tím, že jejich polypeptidový řetězec sedmkrát prostupuje plazmatickou membránou ($\alpha$-helikální domény).

Mechanismus účinku

Po vazbě ligandu změní receptor konformaci, což umožní vazbu na heterotrimerní G-protein ($\alpha, \beta, \gamma$ podjednotky). Dojde k výměně GDP za GTP na $\alpha$-podjednotce, která se následně disociuje a aktivuje (nebo inhibuje) efektorové enzymy či iontové kanály.

Podle typu $\alpha$-podjednotky dělíme G-proteiny na:

• $G_{\alpha s}$: Aktivuje adenylátcyklázu $\rightarrow$ zvyšuje hladinu cAMP $\rightarrow$ aktivace proteinkinázy A (PKA).
• $G_{\alpha i}$: Inhibuje adenylátcyklázu $\rightarrow$ snižuje hladinu cAMP.
• $G_{\alpha q}$: Aktivuje fosfolipázu C (PLC) $\rightarrow$ štěpí $PIP_2$ na $IP_3$ (uvolňuje $Ca^{2+}$ z ER) a diacylglycerol (DAG, aktivuje proteinkinázu C).

Hlavní ligandy

• Biogenní aminy (adrenalin, noradrenalin, dopamin, histamin).
• Peptidové hormony (glukagon, ACTH, oxytocin, ADH).
• Neurotransmitery (acetylcholin přes muskarinové receptory, GABA-B).
• Foton (v receptoru rhodopsinu), chuťové a čichové molekuly.

Biologický význam

Zprostředkovávají drtivou většinu fyziologických odpovědí na hormony a neurotransmitery, řídí homeostázu, metabolismus (např. glykogenolýzu indukovanou glukagonem), kardiovaskulární funkce (srdeční frekvenci a TK) a smyslové vnímání. Jsou cílem více než 30 % moderních léčiv.

2. Receptory s vlastní enzymatickou aktivitou (nebo spojené s enzymy)

Tyto receptory mají obvykle jen jednu transmembránovou doménu. Po vazbě ligandu dochází nejčastěji k jejich dimerizaci a aktivaci enzymatické domény na intracelulární straně.

Hlavní podtypy a mechanismus

• Receptorové tyrosinkinázy (RTK): Po dimerizaci dochází k autofosforylaci tyrosinových zbytků na vnitřní doméně. Tyto fosfotyrosiny slouží jako kotevní místa pro specifické proteiny (s SH2 doménou), což spouští kaskády jako MAPK kaskádu (Ras-Raf-MEK-ERK) stimulující buněčné dělení, nebo PI3K/Akt dráhu podporující přežití buněk.
• Receptorové serin/threoninkinázy: Např. receptory pro TGF-$\beta$. Fosforylují serinové a threoninové zbytky, aktivují transkripční faktory Smad.
• Receptorové guanylylatcyklázy: Po vazbě ligandu (např. ANP) syntetizují cGMP z GTP, což aktivuje proteinkinázu G (PKG).
• Receptory spojené s tyrosinkinázou (Cytokinové receptory): Nemají vlastní kinázovou aktivitu, ale jsou pevně asociovány s cytoplazmatickými tyrosinkinázami, nejčastěji z rodiny JAK. Po aktivaci fosforylují transkripční faktory STAT (JAK-STAT dráha).

Hlavní ligandy

• Pro RTK: Inzulín, růstové faktory (EGF, VEGF, PDGF, IGF-1).
• Pro cytokinové receptory: Interleukiny, interferony, erytropoetin, růstový hormon, prolaktin.
• Pro guanylylatcyklázy: Natriuretické peptidy (ANP, BNP).

Biologický význam

Zásadní role v regulaci buněčného cyklu, proliferace, diferenciace, přežití buněk a tkáňového růstu. Inzulínový receptor je klíčový pro anabolické dráhy a transport glukózy do buněk (přes GLUT4). Poruchy v RTK dráhách (např. mutace Ras) jsou klíčovými drivery onkogeneze. Cytokinové receptory rigidně řídí imunitní odpověď a hematopoézu.

3. Iontové kanály řízené ligandem (Inotropní receptory)

Jedná se o multimerické proteiny (často pentamery nebo tetramery), které v sobě integrují jak receptorovou doménu, tak pór pro průchod iontů.

Mechanismus účinku

Vazba ligandu indukuje rychlou konformační změnu, která otevře (nebo uzavře) kanál pro specifické ionty ($Na^{+}, K^{+}, Ca^{2+}, Cl^{-}$). Transport iontů probíhá pasivně po jejich elektrochemickém gradientu, což vede k okamžité změně membránového potenciálu (hyperpolarizace nebo depolarizace).

Hlavní ligandy

• Acetylcholin (nikotinové receptory – $Na^{+}/K^{+}$).
• Glutamát (NMDA, AMPA, kainátové receptory – $Na^{+}, K^{+}, Ca^{2+}$).
• GABA (GABA-A receptor – $Cl^{-}$).
• Glycin ($Cl^{-}$).
• Serotonin (5-HT3 receptor).

Biologický význam

Zajišťují ultrarychlý přenos signálu (v řádu milisekund), což je naprosto esenciální v nervové soustavě a na neuromuskulární ploténce. Umožňují synaptickou transmisi, vznik akčních potenciálů, synaptickou plasticitu (učení a paměť přes NMDA receptory) a rychlou inhibici neuronální aktivity v CNS (přes influx $Cl^{-}$ u GABA-A receptorů).