Glykoproteinózy

Glykoproteiny

 Podrobnější informace naleznete na stránce Glykoproteiny.

• jsou bílkoviny, které mají na centrální řetězec kovalentně navázané oligosacharidy
• váhový podíl sacharidů v molekule je 1% až 85%
• sacharidové jednotky se na rozdíl od glykosaminoglykanů nestřídají pravidelně
• mají převážně neutrální charakter
• velmi častými sacharidy jsou fukóza a sialová kyselina
• mají různé funkce - například jako antigeny, enzymy
• jsou standardní součástí membrán, mají katalytické funkce, jsou nositeli imunologické specifity, jsou součástí hlenu a taky extracelulární matrix
• proteinový nosič je syntetizován na drsném ER, v GA jsou na něj navazovány sacharidy dvojím způsobem:

1. O-glykosidovou vazbou na OH skupinu Serinu nebo Threoninu proteinu pomocí N-acetylglukosaminu sacharidového řetězce
2. N-glykosidovou vazbou na NH₂ skupinu Asparaginu proteinu pomocí N-acetylglukosaminu, na který byl sacharidový řetězec přenesen z dolicholpyrofosfátového nosiče

• degradace v lyzosomech endoglykosidasami (fukosidasa, aspartylglukosaminidasa) a exoglykosidasami (galaktosidasa, neuraminidasa, hexosaminidasa, mannosidasa)

Glykoproteinózy

• zpravidla AR dědičnost
• příznaky jsou podobné jako u mukopolysacharidos, avšak nedochází ke střádání mukopolysacharidů ani k mukopolysacharidurii
• v moči jsou přítomny fragmenty glykoproteinů
• dochází k lysosomální distenzi a sekundárně indukované zvýšené aktivitě lyzosomálních enzymů

Mukolipidosa I (Sialidosa)

• Defekt: deficit aktivity alfa-N-acetyl-neuraminidázy (deficit sialidasy)
• Klinické projevy: podle nástupu a tíže příznaků existuje několik klinických typů – těžká infantilní forma a lehčí pozdně infantilní a adultní formy
  • mezi základní znaky u těžkých forem patří dysmorfie "hurleroidního" typu, dysostosis multiplex, mentální retardace, třešňová skvrna na očním pozadí a zákal rohovky; může být i hepatosplenomegalie, event. postižení ledvin (nefrosialidosa)
  • průvodními projevy dospělé formy jsou myoklonie indukované emocí a pohybem, červená skvrna na očním pozadí a neporušený intelekt; mohou být další neurologické příznaky včetně mírné senzorimotorické periferní neuropatie
• v moči je zvýšené množství sialyloligosacharidů, které nemusí být detekovatelné u mírnějších forem nemoci s pozdním nástupem
• Léčba: terapie není dostupná
• Diagnóza: ML I je potvrzena stanovením deficitu aktivity a-N-acetyl-neuraminidázy v kultivovaných kožních fibroblastech
• Prenatální diagnostika: v rodinách s enzymaticky prokázanou diagnózou je možná analýzou nativních a kultivovaných choriových klků nebo kultivovaných amniocytů; doplňujícím vyšetřením je analýza ultrastruktury choriových klků

Mukolipidosa II (Inklusní choroba, I-cell disease)

• Defekt: mutace lysozomálního enzymu N-acetylglukózaminyl-1-fosfotransferázy vedoucí k sekundárnímu mnohočetnému deficitu lysozomálních enzymů v důsledku jejich chybného transportu (defekt v genu kódujícím enzymový protein)
  • snížení aktivity mnoha lysosomálních enzymů ve tkáních
  • zvýšení aktivity lysosomálních proteinů v extracelulární tekutině (a v plasmě)

• Klinické projevy: klinicky se rozlišuje typ II s rychlejší progresí a typ III, který je mírnější formou
  • mezi základní znaky typu III patří:
    • pozdně infantilní forma, převažují kostní změny, dalšími charakteristikami jsou trpaslictví, dysmorfie, postižení kloubů a jejich ztuhnutí
    • mozkové funkce bývají postiženy mírně
    • progrese je pomalá a postižení se mohou dožít dospělosti
  • mezi základní znaky typu II patří:
    • hurleroidní vzhled, hrubé obličejové rysy kostní deformity a mírné ztuhnutí kloubů
    • onemocnění vzniká časně a rychle progreduje, časté jsou chlopenní vady - nejčastější příčinou smrti je srdeční selhání (před 4.rokem života)
• v lyzosomech chybí hydrolasy, hromadí se v nich materiál, což dává vznik inklusním tělískům

• Léčba: terapie není dostupná
• Diagnóza: mukolipidóza II a III je potvrzena stanovením deficitu aktivity fosfotransferázy v leukocytech izolovaných z periferní krve, nebo kultivovaných kožních fibroblastech, nebo nepřímo stanovením několikanásobného zvýšení aktivit lysosomálních hydroláz v séru a současného stanovení deficitu těchto hydroláz v kultivovaných kožních fibroblastech
• Prenatální diagnostika: v rodinách s enzymaticky prokázanou diagnózou je možná analýzou supernatantu plodové vody a kultivovaných amniocytů nebo kultivovaných choriových klků

Mannosidosa

• Defekt: eficit kyselé α-mannosidasy
• Klinické projevy: výrazná dysmorfie obličeje, psychomotorická retardace, hepatosplenomegalie, korneální opacity, zákal čočky, skeletální dysplasie, porucha sluchu
  • existuje spektrum klinických příznaků, obvyklé je však dělení na dětskou formu a-mannozidózy (infantilní, typ I) a formu s pozdějším nástupem klinických příznaků (juvenilní – adultní, typ II )
• v tkáních se akumulují oligosacharidy bohaté na mannózu, které jsou zvýšeně vylučovány močí v charakteristickém spektru
• Léčba: terapie není dostupná
• Diagnóza: je potvrzena stanovením deficitu aktivity a-mannozidázy v leukocytech izolovaných z periferní krve, nebo kultivovaných kožních fibroblastech
• Prenatální diagnostika: v rodinách s enzymaticky prokázanou diagnózou je možná analýzou nativních a kultivovaných choriových klků nebo kultivovaných amniocytů; doplňujícím vyšetřením je analýza ultrastruktury choriových klků

Fukosidosa

• Defekt: deficit α-L-fukosidasy
• Klinické projevy: mezi základní znaky patří neurologická symptomatologie počínající po prvním roce života, hypotonie, psychomotorická retardace, později spasticita, záchvaty a decerebrační rigidita
  • může být i mírná dysmorfie, abnormality skeletu a další známky postižení mezenchymu
  • u mírnějších forem s pozdním nástupem klinických příznaků jsou angiokeratomy
  • tradičně se rozlišují dva klinické fenotypy, těžký infantilní typ I a mírnější typ II
• ve tkáních se hromadí nízkomolekulární fukokonjugáty, event. i fukoglykolipidy, v moči je oligosacharidurie s charakteristickým spektrem

• Léčba: terapie není dostupná
• Diagnostika: fukosidosa je potvrzena stanovením deficitu aktivity a-fukozidázy v leukocytech izolovaných z periferní krve, nebo kultivovaných kožních fibroblastech