Průnik léčiva přes membrány

Lidské tělo je systém kompartmentů oddělených polopropustnými membránami. Přestup přes tyto membrány hraje významnou roli v celé farmakokinetice. Přestup léčiva závisí na vlastnostech membránu a na vlastnostech dané molekuly.

Vlastnosti léčiva ovlivňující průnik membránami

Velikost molekuly

Velikostí rozumíme molární hmotnost molekuly M [g/mol] nebo v daltonech [Da], 1 Da=1 g/mol. Příkladem velmi malé molekuly může být lithium, naopak jedny z největších jsou monoklonální protilátky. Malé molekuly snadno pronikají membránami. Větší molekuly pronikají membránovými póry respektive kanály, nebo potřebují specifické přenašeče. Monoklonální protilátky a jiná léčiva s polypeptiodovou strukturou mohou do buňky pronikat pouze endocytózou.

Lipofilita molekuly

Lipofilita je schopnost látek rozpouštět se v tucích a nepolárních rozpouštědlech. Čím je látka lipofilnější tím snadněji prochází plazmatickou membránou. Lipofilitu testujeme v systému oktanol/voda, který napodobuje vlastnosti biologických membrán. Léčivo se přidá do směsi oktanol/voda, roztok se protřepe. Molekuly léčiva se rozdělí mezi oktanol a vodu podle jejich rozpustnosti. Oktanol a voda se velmi omezeně mísí a po protřepání se ustálí rozhraní mezi nimi. Odebíráme zvlášť vzorek vody a oktanolu. Stanovíme koncentraci léčiva ve vzorcích. Míru lipofility vyjádříme potom rozdělovacím koeficientem oktanol/voda.

$K_{o/w}={\frac {c_{o}}{c_{w}}}$

kde c_o je rovnovážná koncentrace léčiva v oktanolu, c_w je rovnovážná koncentrace léčiva ve vodě Často ho udáváme logaritmem distribučního koeficientu log K_o/w respektive log P_o/w.

$logP_{o/w}={\frac {c_{o}}{c_{w}}}$

Vysoké hodnoty log P_o/w dosahují lipofilní léčiva, naopak hydrofilní léčiva nabývají nízké až záporné log P_o/w hodnoty.

Acidobazické vlastnosti molekuly

Léčiva mají často charakter slabé kyseliny nebo zásady. V takovém případě pronikají membránou pouze neionizované molekuly léčiva. Ionizovaná kyselina nebo zásada nemůže samovolně pronikat membránou. Míru ionizace určíme pomocí Henderson-Hasselbachovy rovnice.

${\rm {{pH}={\rm {{pK_{A}}+\log {\frac {[A^{-}]}{[HA]}}}}}}$

kde pK_A je disociační konstanta léčiva, [A⁻]/[HA] je poměr ionizované a neionizované frakce léčiva. Vliv acidobazických vlastností léčiva zohledňuje distribuční koeficient D.

$logD=logP-log[1+10^{pH-pKa}]$ pro slabou kyselinu

$logD=logP-log[1+10^{pKa-pH}]$ pro slabou zásadu

LogD narozdíl od logP zohledňuje jak ionizované, tak neionizované formy léčiva.

Pasivní transport

Difuze

Difuze je prostý přechod po koncentračním spádu. Lze popsat 1. Fickovým zákonem, v případě přechodu přes membránu lze nahradit parciální derivaci rozdílem koncentrací na obou stranách membrány a tloušťkou membrány:

${\frac {\mathrm {d} m}{\mathrm {d} t}}=-DS{\frac {\partial c}{\partial x}}=-DSk{\frac {\Delta c}{h}}$

kde D je difuzní koeficient, S je plocha, přes kterou difuze probíhá. Někdy je výhodnější studovat tok látky definovaný vztahem:

$J_{m}={\frac {1}{S}}{\frac {\mathrm {d} m}{\mathrm {d} t}}$

Prostou difuzí pronikají pouze malé anebo lipofilní molekuly.

Filtrace

Filtrace je nespecifický přestup přes póry. Pohání jí tlakový gradient. Umožňuje průchod jen látkám s molekulou menší než je otvor póru. Ve farmakologii se příliš neuplatňuje.

Facilitovaná difuze

Facilitovaná difuze je zvláštní případ přestupu přes membránu ve směru koncentračního spádu. Pro danou molekulu musí být přítomen speciální přenašeč, který jí umožňuje přestup jinak neprůchodnou membránou. Od předchozích jevů se z makroskopického hlediska liší především tím, že jde o proces saturovatelný. Kinetiku popisuje rovnice Michaelise a Mentenové:

${\frac {\mathrm {d} c}{\mathrm {d} t}}={\frac {v_{max}c}{K_{m}+c}}$

Aktivní transport

Aktivní transport je selektivní přenos látky přes membránu. Tento spotřebovává energii a může probíhat i proti koncentračnímu spádu. Energie se získává buď štěpěním ATP, nebo současným přenosem jiné látky po směru koncentračního spádu. Pokud je přenášena jen jedna látka, hovoříme o uniportu. Pokud jsou přenášeny dvě látky, může se jednat o symport, jsou‑li obě látky přenášeny jedním směrem, nebo o antiport, jsou‑li přenášeny různými směry. Jde pochopitelně o proces saturovatelný s kinetikou Michaelise a Mentenové.

Endocytóza

Endocytóza je aktivní proces při kterém se vchlípuje část buněčné membrány. Vzniká endozom obsahující léčivo spolu s extracelulární tekutinou. Endozom se může dále spojit s lyzozomem (léčivo se degraduje),nebo se znovu spojí s buněčnou membránou (léčivo opouští buňku). Probíhá především v tubulech ledvin a v některých úsecích tenkého střeva. Významně se uplatňuje ve farmakokinetice monoklonálních protilátek.

Použitá literatura

• JANKŮ, I, et al. Farmakokinetické základy dávkování léků. 1. vydání. Praha : Avicenum, 1986. 

• KODÍČEK, M a V KARPENKO. Biofysikální chemie. 1. vydání. Praha : Academia, 2000. ISBN 80-200-0791-1.

• LINCOVÁ, D a H FARGHALI, et al. Základní a aplikovaná farmakologie. 1. vydání. Praha : Galén, 2002. ISBN 80-246-0538-4.

• LÜLLMANN, H, K MOHR a M WEHLING. Farmakologie a toxikologie. 15. vydání. Praha : Grada, 2004. ISBN 80-247-0836-1.

• HARTINGER, Jan Miroslav, Martin ŠÍMA a Ondřej SLANAŘ. Základní a aplikovaná farmakoterapie. 1. vydání. Praha : Grada, 2026. ISBN 978-80-271-5775-4.