Antimalarika

Tablety používané k profylaxi obsahující proguanil a atovakvon.

Antimalarika jsou látky, které používáme k léčbě a prevenci malárie. Podáváme je:

• k zaléčení akutního malarického záchvatu;
• jako chemoprofylaxi;
• s cílem eradikovat hypnozoity (antirelapsová terapie);
• s cílem eradikovat gametocyty (inhibovat další přenos onemocnění).

Můžeme je dělit podle chemické povahy, mechanismu účinku a klinického použití.

Přehled antimalarik

Podle chemické povahy a mechanismu účinku můžeme rozdělit antimalarika na:

Chemická povaha	Mechanismus účinku	Zástupci
deriváty chinolinu (kromě 8-aminochinolinů) a deriváty fenantrenmetanolů	inhibitory degradace hemu	chlorochin, hydroxychlorochin, amodiachin, chinin, meflochin, halofantrin, lumefantrin
deriváty artemisininu	produkce volných radikálů	artemisinin, artesunat, artemeter
deriváty naftochinonu & 8-aminochinoliny	blok mitochondriálního transportního řetězce	atovakvon, primachin
biguanidy, diaminopyrimidiny, sulfonamidy, sulfony	inhibitory syntézy kys. listové	proguanil, pyrimethamin, sulfadoxin, dapson
protiplasmodiová antibiotika	blokátory proteosyntézy	doxycyklin, klindamycin, azitromycin

Deriváty chinolinu

Deriváty chinolinu působí proti malarickým plasmodiím tak, že blokují metabolismus hemu. Ten vzniká trávením hemoglobinu, tedy v erytrocytární fázi parazita (krevní schizont). Volný hem je pro plasmodia toxický, začne se hromadit v jejich organelách a oxidativně poškozuje membrány a enzymy. Do této skupiny patří:

• 4–aminochinoliny: Chlorochin, Hydroxychlorochin, Amodiachin;
• metanol–chinoliny: Chinin, Meflochin;
• 8–aminochinoliny: Primachin, Etachin, Tafenochin (registrovaný v USA).

Chlorochin

Chlorochin se používá k léčbě akutního záchvatu malárie i jako chemoprofylaxe. Často se však na něj objevuje rezistence, která je dána speciálním proteinem (P-glykoprotein). Ten funguje jako efluxní pumpa, odstraňuje z buňky chlorochin a další lipofilní látky. K nežádoucím účinkům chlorochinu patří mlhavé vidění, kožní exantém s pruritem a zvracení. Chlorochin má dlouhý poločas eliminace (6 - 12 dní) a při dlouhodobém užívání se hromadí v játrech, kde je metaboliziván. Vlivem kumulace může dojít nejdříve k (reverzibilní) keratopatii a poté k ireverzibilní retinopatii až slepotě.

Chinin

Chinin je najdéle používaným antimalarikem, přesto je na něj velmi nízká rezistence. V dnešní době se používá k léčbě těžké malárie, zejména chlorochin-rezistentních forem P. falciparum. Má však několik závažných nežádoucích účinků. Dráždí žaludeční sliznici, způsobuje hypoglykémii (vyplavením inzulinu) a je oto- a neurotoxický. Při vysokých plasmatických hladinách vzniká tzv. cinchonizmus (též chininóza) - nauzea, závratě, tinnitus, cefalea, rozostřené vidění. Při velmi vysokých koncentracích dochází k poruchám srdečního rytmu, hypotenzi a poruchám CNS (deliriu až komatu). Dále se nesmí zanedbat riziko hemolytické anémie (masivní rozpad napadených erytrocytů), která může vést až k ranálnímu selhání.

Primachin

Primachin se odlišuje od ostatních chinolinů svým mechanismem účinku. Inhibuje respirační řetězec plasmodií a působí hlavně na jaterní hypnozoity. Používá se tedy k protirelapsové terapii. Zároveň působí i proti gametocytům v oběhu a zabraňuje tak dalšímu šíření malárie.

Deriváty naftochinonu

Atovakvon

K derivátům naftochinonu patří Atovakvon. Stejně jako primachin blokuje respirační řetězec v mitochondriích a zabraňuje tak replikaci malarických schizontů. Působí i proti pneumocystě a toxoplasmě. Používá se k chemoprofylaxi ve fixní kombinaci s proguanilem. Může vyvolat mírné dyspeptické potíže a vyrážku.

Deriváty fenantrenmetanolů

Artemeter/lumefantrin

Deriváty fenantrenmetanolů působí podobně, jako chinoliny. Blokují metabolismus hemu, který se začne hromadit a je ve vysokých koncentracích pro plasmodia toxický. K zástupcům této skupiny patří halofantrin a lumefantrin. Halofantrin je silně kardiotoxický, prodližuje QT interval a v dnešní době se spíše nepoužívá. Lumefantrin naopak žádnou kardiotoxicitu nevykazuje. Podává se ve fixní kombinaci s artemeterem (artemeter/lumefantrin = 6/1). Obě látky dohromady též inhibují syntézu nukleových kyselin plasmodií. Jsou velmi dobře snášeny, vedlejší účinky jsou nevýznamné a používají se k léčbě rezistentních kmenů P. falciparum.

Deriváty artemisininu

Artemisinin

Artemisinin je látka, kterou k terapii malárie užívala již tradiční čínská medicína. V dnešní době se používají její účinnější alternativy artesunát a artemeter. Mechanismem účinku těchto látek je tvorba volných kyslíkových radikálů, které proti parazitům působí oxidačním stresem. Poškozují potravní vakuolu, inhibuji kalcium-ATPázu a blokují tak celou proteosyntézu. Deriváty artemisininu se nepoužívají v monoterapii, protože mají krátký biologický poločas a nepůsobí na jaterní stádia. Používáme je tedy vždy v kombinaci:

• artemeter/lumefantrin;
• artesunát/meflochin;
• artesunát/doxycyklin;
• artesunát/klindamycin.

Do této skupiny léčiv patří i dihydroartemisinin (též artenimol), což je aktivní metabolit vznikající v játrech z artemeteru. Pro léčbu akutní malárie ho však lze podat přímo (v kombinaci s piperachinem), protože je účinnější.

Inhibitory syntézy kyseliny listové

Inhibitory syntézy kyseliny listové blokují jeden z nejdůležotějších metabolismů v buňce. Foláty (sole kys. listové) jsou nezbytné pro syntézu nukleotidů. Jejich deficit brání dělení a růstu buněk. Zástupci:

• Proguanil;
• Pyrimethamin.

Stará antimalarika

Mepakrin

Dříve (během druhé světové války) se proti malárii používal mepakrin (též chinakrin, quinacrine).

Napáda maláriovce viacerími mechanizmami: inhibícia detoxikácie hému, poškodenie DNA, poškodenie cytoplazmatickej membrány, inhibícia prísunu adenozínu,

• Rezistencia prakticky neexistuje (často účinný na vysoko rezistentné maláriovce, kde iná liečba zlyháva),
• Akumuluje sa v organizme, vylučuje sa niekoľko týždňov až mesiacov po ukončení liečby,
• Pri dlhodobejšom užívaní spôsobuje neškodné zožltnutie moču, kože a slizníc (nutné odlíšiť od žltačky spoôsobenej poškodením pečene maláriou, na rozdiel od žltačky nefarbí očné bielka a moč je výrazne žltý, nie čierny),
• Pri dlhodobejšom používaní spôsobuje chinakrinózu, ktorá sa prejavuje nevoľnosťou, nespavosťou, nočnými morami, podráždenosťou, aginovanosťou (pacient nie je schopný pokojne sedieť), často až miernou agresiou (pacient sa ľahko rozzúri aj kvôli úplným hlúpostiam),
• U asi 0,2-0,5% pacientov dochádza k rozvoju psychochinakrinózy, ktorá má 2 formy, agitovanú prejavujúcu sa psychózou (halucinácie, bludy, logorrhea (neustála nezmyselná reč), môže byť až agresivita) a tlmenú prejavujúcu sa apatiou, emočným oploštením, niekedy až stuporom (pacient celé hodiny sedí a pozerá sa na stenu a nekomunikuje s okolím, prípadne odpovedá jednoslabične),
• Pri výskyte psychochinakrinózy je túto nutné odlíšiť od ťažkej malárie, pri potvrdení psychochinakrinózy je nutné vysadiť chinakrín dokým príznaky neustúpia (znížením jeho hladiny v organizme), pri agitovanej forme podať antipsychotiká, ak wje to možné pacienta previesť na iné antimalarikum, ak nie je liečba iným antimalarikom možná rozdeliť dávku chinakrínu počas dňa.
• Neúčinkuje na hypnozoity

^[zdroj?]

Klinické použití

Akutní malarický záchvat

Životní cyklus Plasmodia

K léčbě akutního záchvatu malárie terciány nebo kvartány se používá chlorochin. Ten však nezabíra na záchvat tropické malárie, kde musíme zvolit jiná léčiva. Pokud se jedná o nemaligní formu, můžeme podat proguanil/atovachon, pyrimethamin nebo artemeter/lumefantrin. Maligní formu léčíme chininem v kombinaci s klindamycinem.

Chemoprofylaxe

K chemoprofylaxi, tedy k prevenci malarického záchvatu, můžeme použít chlorochin, meflochin nebo proguanil.

Eradikace hypnozoitů, inhibice přenosu

Na malarická plasmodia lze cílit i v jejich extraerytrocytárních vývojových stádiích. Malarické hypnozoity se ukrývají v hepatocytech, fungují pak jako rezervoár infekce v těle. Gametocyty malárie kolují v oběhu, umožňují tedy další přenos infekce komárem.

K eradikaci malarických hypnozoitů a zabránění přenosu přes gametocyty se používá primachin.

Odkazy

Související články

• Malárie
• Antiparazitika

Externí odkazy

•  Artemisinin

Použitá literatura

• HURYCH, Jakub a Roman ŠTÍCHA, et al. Lékařská mikrobiologie : Repetitorium. Triton vydání. 2021. ISBN 978-80-7553-976-2.

• ROZSYPAL, Hanuš. Základy infekčního lékařství. 2. vydání. Karolinum, 2023. 572 s. ISBN 978-80-246-5443-0.

• ŠVIHOVEC, J, et al. Farmakologie. 1. vydání. Praha : Grada Publishing, 2018. ISBN 978-80-247-5558-8.