Genetika transplantací, transplantační zákony

Z WikiSkript

Transplantací rozumíme přenos orgánu, jeho části nebo tkáně z jednoho organismu do jiného nebo na jiná místa v rámci jednoho organismu. Hlavním problémem, se kterým se u transplantací setkáváme, jsou zejména genetické rozdíly orgánů a lidských tkáni mezi jednotlivci. Důležitou roli hraje hlavní histokompatibilitní systém člověka (MHC), který cizorodé antigeny rozpoznává a neutralizuje.

Typy transplantátů[upravit | editovat zdroj]

  1. autotransplantát
    • přenos tkáně z jednoho místa na místo jiné na témže těle. Nevyvolává žádné imunologické reakce – MHC vnímá transplantát jako sobě vlastní.
  2. isotransplantát
    • přenos mezi dvěma organismy se stejným genetickým základem. Příkladem jsou transplantace u identických dvojčat.
  3. allotransplantát
    • přenos mezi dvěma organismy stejného druhu. Nejčastěji se vyskytující typ. Problémem je rozlišné genetické pozadí. Hrozí riziko imunitní reakce a rejekce (odmítnutí) štěpu.
  4. xenotransplantát
    • přenos z jednoho živočišného druhu na jiný. Nastává velmi rychlá rejekční reakce daná odlišností v genech. Nejčastěji jde o reakci IgM nebo buněčně zprostředkovanou.


Odmítnutí (rejekce) štěpu[upravit | editovat zdroj]

Ačkoliv na reakci proti štěpu se podílí B-buňky i protilátky, tak hlavní role zůstává na T-buňkách. Jejich reakce je závislá na předložení antigenu přes MHC. Do procesu se zapojují také pomocné T-buňky (TH) a lymfokiny. Z lymfokinů má hlavní význam interleukin 2 (IL-2), který aktivuje TC-buňky. Při odhojování nebývá napadán celý transplantát rovnoměrně. Většinou bývá reakce zaměřena proti vaskulárnímu endotelu nebo parenchymálním buňkám orgánů.

rejekce transplantátu

Role T-buněk v rejekcích byla potvrzena testy na myších. U myší s vrozenou aplázií thymu byla pozorována neschopnost odhojovat transplantáty. Stejný efekt mělo také operační odstranění thymu spolu s radioterapií odstraňující zbytek imunokompetentních T-buněk v těle. Naopak injekce T-buněk těmto myším vede k rychlé a agresivní odhojovací reakci.

Hyperakutní odhojení[upravit | editovat zdroj]

Vyskytuje se vzácněji, zejména u pacientů, kteří již mají v krvi protilátky proti štěpu (krevní transfuze, těhotenství nebo rejekce předchozího štěpu). Dochází k destrukci buněk cévního endotelu, dochází ke vzniku sraženin a zablokování krevního zásobení štěpu.

Akutní odhojení[upravit | editovat zdroj]

Trvá dny až týdny, než dojde k odhojení. Hlavní je role T-buněk, u často již dříve sensibilizovaných pacientů.

Chronické odhojení[upravit | editovat zdroj]

Závislé na genetických rozdílech mezi dárcem a příjemcem. Jedná se o pomalý proces, který může trvat měsíce až roky. Pro tento typ rejekce je typická luminální obliterace cév a intestinální fibrózy. Často se objevuje u transplantovaných ledvin i deset let po operaci.

Histokompatibilní antigeny[upravit | editovat zdroj]

Hlavní histokompatibilní komplex (MHC) slouží k prezentaci alloantigenů T-buňkám. Jestliže T-buňky rozpoznají antigeny jako tělu cizí, dochází k odhojení štěpu. U lidí mluvíme o HLA = Human Leukocyte Antigen. U myší pak o systému H-2. Každý člověk dědí HLA gen po svých rodičích. Je kódován na 6. chromozomu. Výsledný typ je kombinací mateřské a otcovské informace. Jednotlivé buňky lidského těla exprimují molekuly MHC v rozlišné míře. U buněk, které mají za normálních okolností malou aktivitu, dochází k jejich stimulaci po vystavení interferonu gama (IFNg) nebo tumor necrosis faktoru (TNF). MHC molekula se skládá ze dvou alfa řetězců, dvou imunoglobulinu podobných domén a beta části, která je spojuje. Právě alfa helixy, které se nacházejí na zevní straně membrány mají hlavní roli v aktivaci T-buněk.

Transplantační zákony[upravit | editovat zdroj]

Searchtool right.svg Podrobnější informace naleznete na stránce Transplantační zákony.

1. transplantační zákon[upravit | editovat zdroj]

Tkáň transplantovaná mezi geneticky identickými příslušníky téhož kmene je trvale přihojována. Syngenní transplantace je úspěšná.

první transplantační zákon


2. transplantační zákon[upravit | editovat zdroj]

Tkáň transplantovaná mezi příslušníky dvou inbredních kmenů, které se liší alelami jednoho nebo několika histokompatibilních systémů, je příjemcem destruována. Alogenní transplantace je neúspěšná. Jedinec kmene A (aa) reaguje imunitní reakcí proti antigennímu produktu kmene B (bb) a naopak.

druhý transplantační zákon

3. transplantační zákon[upravit | editovat zdroj]

Tkáň jedinců obou parentálních kmenů transplantovaná na příslušníky F1 hybridní generace je trvale přihojena, zatímco tkáň F1 hybridních jedinců je příslušníky obou rodičovských kmenů odhojována. V důsledku kodominancehistokompatibilních genů jsou součástí aloantigenní výbavy F1 hybrida antigenní produkty odlišných alel obou rodičovských kmenů. F1 hybrid je tak geneticky areaktivní vůči rodičovským antigenům, ale naopak jeho tkáň navozuje u obou rodičovských kmenů imunitní reakci.

třetí transplantační zákon

4. transplantační zákon[upravit | editovat zdroj]

Tkáň příslušníků F2 hybridní generace a všech dalších generací je trvale přihojována F1 hybridními příjemci. Je tomu tak proto, že se v dalších generacích mohou objevit pouze různé kombinace aloantigenů rodičovských kmenů (pokud nedojde k mutaci některého lokusu), které jsou všechny obsaženy v genotypu F1 hybrida.

F1 hybrid dvou inbredních kmenů je univerzálním příjemcem štěpů obou parentálních kmenů a všech typů potomků jejich vzájemného křížení.

čtvrtý transplantační zákon

5. transplantační zákon[upravit | editovat zdroj]

Tkáň jedinců obou parentálních kmenů je částí příslušníků F2 hybridní generace odhojována a u části trvale přežívá. Na příkladu, kdy se rodičovské inbrední kmeny liší alelami jediného histokompatibilního lokusu, vidíme, že přežívá 75 % rodičovských štěpů na F2 hybridních příjemcích.

pátý transplantační zákon

Frekvence přežití rodičovských štěpů na F2 hybridních příjemcích[upravit | editovat zdroj]

Snižuje se se zvyšujícím se počtem odlišných histokompatibilních lokusů.

fx=(3/4)n

  • fx = frekvence trvale přežívajících štěpů;
  • n = počet histokompatibilitních (H) lokusů, jimiž se parentální kmeny odlišují.

Odhad počtu H-lokusů[upravit | editovat zdroj]

diferencí mezi parentálními kmeny podle počtu jejich přežívajících kožních štěpů na F2 hybridech:

Reakce hostitele proti štěpu – HvGR (host vs. graft reaction)[upravit | editovat zdroj]

Vzniká při transplantaci antigenů, které nejsou přítomny u příjemce. Zejména u allotransplantátů. Tělo štěp odhojí.
Příklady:
  1. dárce typu A + příjemce typu A = akceptování
  2. dárce typu B + příjemce typu A = rejekce
  3. dárce typu B + příjemce typu A/B = akceptování
  4. dárce typu A/B + příjemce typu B = rejekce

Reakce štěpu proti hostiteli – GvHR (graft vs. host reaction)[upravit | editovat zdroj]

  • Pokud štěp obsahuje kompetentní T-buňky. Buňky hostitele jsou těmito T-buňkami rozpoznány jako cizí. Štěp začne ohrožovat příjemce, zejména proto, že ti jsou často imunosuprimováni a nejsou schopni na tyto agresivní cizí T-buňky reagovat. Štěp ohrožuje svojí agresivitou příjemce. Vznik silné zánětlivé reakce vede k vážnému postižení pacienta a velmi často i k jeho smrti.
Hostitel toleruje štěp u
  • novorozence – nemá plně vyvinut imunitní systém
  • dospělého jedince s vyřazeným imunitním systémem (ozáření, patologický stav imunodeficience, apod.)

Výjimky z transplantačních zákonů[upravit | editovat zdroj]

  • neúspěšná transplantace kůže ze samců na samice téhož inbredního kmene – způsobeno expresí samčího transplantačního antigenu kódovaného  H-lokusem na chromozómu Y (imunitní odpověď anti-H-Y)
  • neúspěšná transplantace kůže samce parentálního kmene na F1 samici – odpověď proti H-Y antigenu
  • neúspěšná transplantace kůže jedinců obojího pohlaví téhož parentálního kmene, z něhož pocházel otec, na F1 samce - odpověď proti H-X antigenu kmene A
  • neúspěšná transplantace kůže jedinců obojího pohlaví téhož parentálního kmene, z něhož pocházel otec, na F1 samce - odpověď proti H-X antigenu kmene B (viz prezentace)

Jak tedy zabránit odhojení transplantátu?[upravit | editovat zdroj]

Samozřejmostí je vybírání odpovídajících dárců a příjemců v rámci histokompatibilního systému. Problémem zůstává fakt, že v serologických vyšetřeních jsme schopni posoudit pouze hlavní antigeny (MHC, HLA). Existují však i antigeny minoritní. Ty mohou vyvolávat imunitní reakce u zdánlivě jinak vyhovujících pacientů. Jedinou výjimkou v tomto směru jsou identická dvojčata.

Samozřejmostí je také krytí imunosupresivní léčbou. Ta je důležitá zejména jako prevence reakce hostitele proti štěpu. Hlavní je potlačení TC-buněk. Zároveň však musíme počítat i se zvýšeným rizikem infekce těchto pacientů.

O vhodnosti dárce a příjemce se přesvědčujeme jak serologickými testy, tak také pomocí PCR (polymerázové řetězové reakce). Serologické vyšetření hlavních antigenů zabere pouze několik hodin.

Odkazy[upravit | editovat zdroj]

Související články[upravit | editovat zdroj]

Zdroj[upravit | editovat zdroj]

Použitá literatura[upravit | editovat zdroj]