Lidské hemoglobiny a jejich dědičnost

Z WikiSkript

  • hemoglobin přenáší kyslík v červených krvinkách obratlovců a některých nižších živočichů
  • jeho molekula tvoří tetramer čtyř řetězců globinu doplněného o hem
  • hemová skupina pomocí obsaženého železa váže kyslík a tak umožňuje jeho transport
  • dospělý člověk
    • má převážně hemoglobin A (adult – HbA)
    • tvoří asi 98% hemoglobinu dospělého
    • je tvořen dvěma podjednotkami alfa a dvěma beta
    • alfa řetězec se skládá ze 141 amk
    • beta řetězec se skládá ze 146 amk
  • v ontogenezi se struktura hemoglobinu v erytrocytech mění
  • molekuly všech hemoglobinů jsou tetramerní, liší se však typem řetězců a celkově pak svými vlastnostmi (HbF má vyšší afinitu ke kyslíku než HbA a podobně)

Typy hemoglobinů[upravit | editovat zdroj]

Hemoglobin Označení Zastoupení řetězců
embryonální Hb Gower 1 2x zeta, 2x epsilon
Hb Gower 2 2x alfa, 2x epsilon
Hb Portland 2x zeta, 2x gamma
fetální HbF 2x alfa, 2x gamma
adultní HbA 2x alfa, 2x beta
HbA2 2x alfa, 2x delta
  • změny struktury hemoglobinu v průběhu ontogeneze jsou klasickým příkladem regulace genové exprese v ontogenezi
  • změny v expresi jednotlivých genů jsou označovány jako přepínání (switching) globinů
    • nejprve je zahájena syntéza globinů zeta a epsilon (Hb Gower 1)
    • po expresi globinů alfa a gamma vznikají i další dva typy embryonálních hemoglobinů
    • současně je potlačena exprese genů zeta a epsilon a ve fetálním období se vytváří zejména hemoglobin HbF
    • u novorozence obsahují erytrocyty asi 70% HbF
    • zastoupení HbF po narození klesá a v dospělosti obsahují erytrocyty asi jen 1% hemoglobinu HbF


  • regulace tvorby hemoglobinu v ontogenezi souvisí s lokalizací tvorby červených krvinek
  • embryonální hemoglobin se tvoří ve žloutkovém vaku, fetální v játrech a dospělý v kostní dřeni
  • z funkčního hlediska je podstatné, že HbF váže kyslík při nižším parciálním tlaku než HbA – může tak snadněji vázat kyslík uvolňující se z hemoglobinu matky (HbA) v placentě a zásobovat jím tkáně plodu
  • lokalizace rodiny genů pro globinové řetězce
    • skupina (cluster) genů příbuzných genu alfa (alfa-like) je lokalizována na 16. chromosomu (16p13)
      • lokus pro globin alfa je tetraplikován
        • geny pro globin alfa1 a alfa2
        • pseudogeny pro globin alfa1 a alfa2 – nefunkční kopie předešlých genů
        • mohou se vyskytovat i chromosomy jen s jedním nebo třeba třemi alfa geny
      • gen pro globin zeta je duplikován
        • gen pro globin zeta
        • pseudogen pro globin zeta
      • struktura řetězců globinů alfa1 a alfa2 je identická a kóduje proto identické polypeptidy
      • do skupiny patří také gen theta, jehož funkce je ale neznámá
    • skupina genů příbuzných genu beta je lokalizována na 11. chromosomu (11p15.5)
      • lokus pro gen beta je duplikován
        • gen pro globin beta
        • pseudogen pro globin beta
      • lokus pro gen delta
      • lokus pro gen gamma
        • gen pro gamma A a gamma G
        • liší se v jednom nukleotidu
      • lokus pro gen epsilon
      • řetězce gamma a beta globinu se liší celkem v 38 amk
  • mechanismus přepínání transkripce genů globinu v průběhu vývoje je intensivně studován
  • na obou chromosomech je v určité vzdálenosti proti proudu (upstream) od globinových genů oblast, koordinující expresi genů globinové strukturyLCR (locus control region)
    • ukázalo se, že v oblasti LCR jsou místa hypersenzitivní na DNAasu I
    • sekvence DNA u těchto míst připomíná sekvence enhancerů obsahující vazebná místa pro běžně se vyskytující a tkáňově specifické transkripční faktory, které mohou ovlivnit expresi globinového genu
    • další místa hypersensitivní na DNAasu I se nacházejí v promotorech globinových genů
    • mechanismus specifického přepínání exprese se pravděpodobně uskutečňuje kompeticí mezi globinovými geny, interakcí jejich LCR a specifickou aktivací genově specifických silencerů
    • mechanismus však stále není příliš jasný – dřívější modely předpokládající tvorbu smyček a přímý kontakt LCR a promotorů genů není ve světle současných poznatků příliš pravděpodobný
  • poznatky o struktuře skupin genů a o aktivaci transkripce jednotlivých lokusů v ontogenezi vysvětlují rozdílnou klinickou manifestaci mutací genů pro alfa a beta řetězec
    • mutace genu beta postihují u heterozygotů 50% řetězců hemoglobinu
    • mutace některého z alfa genů postihují jen 25% molekul hemoglobinu, ale projevují se už před narozením
  • dědičné choroby hemoglobinu (hemoglobinopatie) rozdělujeme na choroby se změnou struktury řetězce globinu a choroby s poruchou syntézy řetězce globinu (tzv. thalasemie)