Organofosfáty

From WikiSkripta

Organofosfáty jsou skupina organických sloučenin fosforu, pro které je charakteristická vysoká lipofilita a především schopnost inhibovat acetylcholinesterázu (AChE).

Toxikologie organofosfátů[edit | edit source]

Toxikokinetika[edit | edit source]

Organofosfáty se absorbují velmi rychle. Mohou se vstřebávat transdermálně (velmi dobře i přes neporušenou kůži), být vdechovány nebo požity perorálně. Díky svojí vysoké lipofilitě se velmi snadno koncentrují v nervové tkáni, kde se nachází místo jejich toxikologického účinku.

Metabolismus organofosfátů je různý u různých sloučenin. Může vést k detoxifikaci (např. malathion) nebo také k aktivaci.

Mechanismus účinku[edit | edit source]

Mechanismus účinku organofosfátů spočívá v ireverzibilní inhibici AChE, pro kterou je organofosfát tzv. „sebevražedným“ substrátem. Po rozštěpení zbytek molekuly organofosfátu zůstává ireverzibilně vázán v aktivním místě AChE.


Při štěpení acetylcholinu se uvolňuje cholin a acetylový zbytek zůstává vázaný na serin (203) v aktivním místě AChE. Tato vazba je hydrolyzována v řádu milisekund. Inhibitory AChE jsou potom látky, které jsou substráty AChE, ale po rozštěpení vytváří v aktivním místě stabilnější vazbu. Vazba reverzibilních inhibitorů (fysostigmin) je pak hydrolyzována v řádu hodin, čímž se sníží aktivita enzymu. Po navázání zbytku organofosfátů do aktivního místa AChE dochází k procesu degenerace aktivního místa zvanému „aging.“ Po něm již není možné dosáhnout disociace vazby ani podání antidota.

Symptomy[edit | edit source]

Obecný vzorec organofosfátu
R1 a R2 jsou obecné vzorce uhlovodíkové zbytky, respektive jejich deriváty, které upravují fyzikálněchemické vlastnosti organofosfátu. Mohou to být např. alkyl, alkoxyskupina, aminoskupina
X je potom snadno odštěpitelná skupina, která odstupuje při rozštěpení a zbytek se váže na AChE. Může to být např. halogen, kyanidová skupina, nebo thioskupina

Počáteční symptomy jsou závislé na způsobu intoxikace. Při zasažení parami je jako první postiženo oko a dýchací soustava, při perorálním požití se otrava jako první projeví zasažením gastrointestinálního traktu. Dále se vyvíjejí typické příznaky otravy acetylcholinem, jako jsou:

  • nadměrná salivace a pocení,
  • únik moči a stolice,
  • svalové fascikulace až paralýza,
  • zmatenost, ataxie, ztráta reflexů až koma.

Smrt při akutní intoxikaci je následkem bronchospasmu a paralýzy dýchacího svalstva.

Pozdní neurotoxické účinky nastupují asi 14 dní po otravě, kdy v důsledku poškození svalových plotének a demyelinizace motoneuronů dochází ke těžkým obrnám a atrofii svalstva.

Terapie[edit | edit source]

Terapie spočívá v podání atropinu i.v. a reaktivátorů AChE. Reaktivátory jsou látky, které dokáží uvolnit organofosfáty z vazby na AChE; atropin potom jako antagonista acetylcholinu snižuje jeho účinek na receptorech. Mezi reaktivátory AChE patří:

  • pralidoxim nebo
  • obidoxim.

Reaktivátory musí být podány nejlépe minuty, maximálně hodiny po otravě, protože komplexy AChE s organofosfátovými zbytky se časem stávají rezistentními proti podání reaktivátorů.

Dále se při otravě používá symptomatická terapie, například podání diazepamu proti křečím. Na pozdní následky otravy není doporučená terapie.

Příklady organofosfátů[edit | edit source]

Insekticidy
Organofosfáty bývají často používány v přípravcích k hubení hmyzu; příklady látek: parathion, dimethoát, fonofos, malathion a mnohé další.
Bojové látky
Mezi organofosfáty patří také bojové toxické látky jako soman, sarin nebo tabun.
Nepřímá cholinomimetika
Některé organofosfáty se používaly také v lékařské praxi, příkladem budiž paraoxon, který byl kdysi dávno indikován jako miotikum. Dnes se jako nepřímá cholinomimetika používají výhradně látky ze skupiny reverzibilních inhibitorů AChE.


Odkazy[edit | edit source]

Související články[edit | edit source]

Zdroj[edit | edit source]

  • MLADĚNKA, Přemysl. Acetylcholin [přednáška k předmětu Farmakologie, obor Farmacie, Farmaceutická fakulta Univerzita Karlova]. Hradec Králové. duben 2011. seminář z farmakolofie.

Použitá literatura[edit | edit source]

  • VOPRŠALOVÁ, Marie a Pavla ŽÁČKOVÁ. Základy toxikologie pro farmaceuty. 1. vydání. Praha : Karolinum, 2000. 0 s. ISBN 80-7184-282-6.