Portál:Otázky z biochemie (1. LF UK, VL)/147. Otázka

147. Otázka
Molekulární mechanismy buněčné senescence: role telomer, regulace buněčného cyklu a souvislost se stárnutím organismu.
Otázky z biochemie (1. LF UK, VL)
⏪️   ⏩️


Telomery a telomerasa

[ upravit vložený článek ]


Telomery

Telomery jsou koncové části jaderných chromosomů eukaryot. U člověka jsou telomery tvořeny až 2000 opakování (repetic) krátkých hexanukleotidových sekvencí 5'-TTAGGG-3', které se váží se specifickými proteiny chránícími telomery před degradačními a reparačními enzymy. Jde o klíčové struktury chromosomu – uplatňují se při replikaci, jsou nezbytné pro celistvost chromosomů, uplatňují se při synapsi homologních chromosomů v profázi prvního meiotického dělení, závisí na nich i proces rekombinace (crossing-over). Délka telomer úzce souvisí s buněčným cyklem a replikativním stárnutím.

Úloha telomer v replikaci

Replikace DNA vyžaduje pro tvorbu nového vlákna DNA-polymerasu, deoxynukleotidy a tzv. primer, oligonukleotidovou sekvenci RNA, která se připojuje k vláknu (templátu) DNA na principu hybridizace, tj. na základě komplementarity purinových a pyrimidinových basí, a umožňuje zahájit jeho replikaci. DNA-polymerasa u vyšších organismů nemůže sama iniciovat syntézu nového vlákna DNA, může pouze existující úsek vlákna prodlužovat. Iniciaci tak zajišťuje primer. Po ukončené replikaci jsou primery enzymaticky destruovány. Po odstranění primerů na 5' konci dceřiného vlákna DNA-polymerasa (vzhledem ke své schopnosti pouze připojovat nukleotidy ke 3' konci molekuly DNA) nemůže nahradit odstraněné sekvence nukleotidů primeru. V důsledku toho je dceřiné vlákno DNA na 5' konci po každé replikaci kratší. Zkracování DNA po replikaci se odehrává v repetitivních sekvencích telomer – během každé replikace dojde ke zkrácení o 50 – 200 párů basí. Délka telomer je tedy marker replikativního stáří buněk. Navíc dosažení určité minimální délky indukuje apoptózu a zánik buňky.

Chromozomy modře, telomery červeně

Telomerasa

Některé typy buněk obsahují aktivní enzym telomerasu, který před replikací prodlužuje telomerické sekvence jednovláknové DNA. Telomerasa je ribonukleoprotein s RNA-dependentní DNA-polymerasovou aktivitou. Přidává sekvence telomerických repetic ke 3' konci jednovláknové DNA. Prodlužováním vlákna telomerické DNA před replikací jsou tyto buňky schopny kompenzovat zkracování telomer, ke kterému dochází během replikace DNA.

Aktivita telomerasy

Aktivita telomerasy souvisí s funkcí a s proliferační aktivitou buněk. Je vysoká např. v embryonálních buňkách, v buňkách obnovujících se tkání (lymfocyty, hematopoetické kmenové buňky, bazální buňky epidermis, buňky intestinálních krypt) a v mužských zárodečných buňkách. Naopak mizí v diferencovaných somatických buňkách. Také u některých nádorů je telomerasa aktivní. Její aktivace se podílí na imortalizaci nádorových buněk, nejde však o obecnou charakteristiku.

Za objev telomerasy a funkce telomer byla v roce 2009 udělena Nobelova cena Elizabeth H. Blackburnové, Carol W. Greiderové a Jacku W. Szostakovi.


Odkazy

Související články

Mechanismus regulace buněčného cyklu

Regulace buněčného cyklu je klíčová a její poruchy mohou vést až k nádorovému bujení. Uskutečňuje se na dvou základních úrovních:

  1. aktivace: G0 → G1. Začíná expresí genů primární odpovědi a poté následuje exprese kaskády příslušných sekundárních genů.
  2. progrese: G1 → S → G2 → M.

Kontrolní systém monitoruje kompletnost kroků v buněčném cyklu. V případě zjištění neúplnosti dochází k vyslání inhibičních signálů blokujících buněčný cyklus v tzv. kontrolních bodech.

3 kontrolní body
  1. G1 / S – blokáda buněčného cyklu, jsou-li buněčný růst nebo okolní podmínky nepříznivé pro další dělení;
  2. G2 / M – zastavení buněčného cyklu, není-li dokončena replikace DNA event. je-li DNA poškozena;
  3. M / G1 – na přechodu metafáze/anafáze, zastavení, nejsou-li chromozomy řádně připevněny k mitotickému vřeténku.


Kontrolní systém buněčného cyklu je založen na oscilacích aktivity cyklindependentních kináz – CdK. Jedná se o proteinkinázy, které tvoří komplexy s cykliny. Katalyzují fosforylaci bílkovinných substrátů (a to pouze, pokud jsou navázány na cykliny), čímž dochází ke změnám v enzymatické aktivitě substrátu a v jeho interakci s jinými proteiny. Rozeznáváme celkem 9 Cdk.

Mezi hlavní regulační komplexy patří:

  • komplex cyklin E / CdK2: regulace vstupu do S fáze;
  • komplex cyklin B / CdK1: regulace vstupu do mitózy.
Kontrolní body buněčného cyklu.

Cykliny

Cykliny přechodu G1 → S

Pro přechod buňky z G1 do S fáze hraje klíčovou úlohu komplex cyklin E / Cdk2. Dochází k tomu obdobným způsobem jako v případě přechodu G2 → M. Po vstupu buňky do S fáze se Cdk2 spojí s cyklinem A. Ten je následně zásadní pro udržení a správný průběh S fáze.

Cykliny S fáze

Do této skupiny patří např. cyklin A. Hlavní funkcí cyklinů S fáze je aktivace helikáz a iniciace replikace DNA.

Mitotické cykliny

Jedná se například o cyklin B. Ten je prakticky nedetekovatelný na počátku G1 fáze, syntetizován je však po celou dobu interfáze. Dosažení aktivačních hodnot na konci G2 fáze má za následek aktivaci Cdk1. Ta probíhá formou postranslačních modifikací. Aktivovaný komplex cyklin B / CdK1 pak umožní vstup buňky do M fáze.