Cytochrom P450

Z WikiSkript

Úvod[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

Cytochrom P450

Cytochromy P450 (CYP) jsou enzymy z rodiny cytochromů, tedy enzymů původně objevených jako buněčné pigmenty (odtud název [† 1] ), které obsahují porfyrin s atomem železa jako centrálním atomem s koordinačním číslem 6 (narozíl od hemoglobinu[† 2]), který přechodem mezi stavy Fe2+/Fe3+ provádí transfer elektronů a tím oxidačně-redukční reakce [† 3] [1] (často monooxygenaci). Účastní se jak metabolizmu některých endogenních metabolitů, tak biotransformace většiny xenobiotik[2]. Lidský genom obsahuje 57 genů cytochromu P450[3], organizmus exprimuje kolem 100 izoforem[2], převážně v játrech.

Katalyzují reakci


\mathrm{RH} + \mathrm{O}_2 + 2 \mathrm{H}^{+} + 2 e^{-} \rightleftharpoons \mathrm{ROH} + \mathrm{H}_2\mathrm{O}

k čemuž využívají jako zdroj elektronů kofaktor NADPH zprostředkovaných pomocí cytochrom P450 reduktázy[2].

Rodiny 1, 2 a 3 cytochromu P450 se účastní hlavně v metabolizmu xenobiotik, zatímco rodiny 4–51 se účastní hlavně metabolizmu endogenních látek jako steroly, steroidy, žlučové a mastné kyseliny[3].

Metabolizmus xenobiotik[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

Polymorfizmus[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

Cytochromy P450 vykazují neobvyklý polymorfizmus. V populaci se může vyskytnout pro daný gen kódující enzym z rodiny cytochromu P450 několik situací[3]:

  • alely nesou kopie genu, takže na obou alelách je více dvě kopií – ultarapid metabolizer, riziko nežádoucí polékové reakce na metabolit, nedostatek reakce na farmakum
  • zvýšená exprese genu – ultrarapid metabolizer, stejné jako předchozí případ
  • na každé alele je jeden aktivní gen – extensive metabolizer, normální stav
  • jedna defektní alela – intermediate metabolizer, zvýšená koncentrace farmaka, snížená produkce metabolitu
  • obě částečně defektní alely – intermediate metabolizer, stejné jako předchozí případ
  • obě alely úplně defektní – poor metabolizer, velmi zvýšená koncentrace farmaka, riziko nežádoucí polékové reakce

Lékové interakce[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

Procentuální účast cytochromů na matabolismu farmak

Zpomalení metabolizmu[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

V případě, že jsou dva různé léky metabolizovány cytochromem P450 a navzájem se tak kompetitivně či jinak inhibují, může při jejich současném užívání jejich koncentrace překročit hladinu, kterou by měli, kdyby byly užívány každý zvlášť. To má význam obzvláště u farmak s nízkým terapeutickým indexem[2].

Zrychlení metabolizmu[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

Často také může nastat situace, že jeden z léků zvyšuje expresi cytochromu P450, takže druhý je pak zvýšeně metabolizován a jeho koncentrace se sníží. To bylo pozorováno například při současném užívání některých antibiotik a hormonální antikoncepce. Pokud je navíc produktem metabolismu toxická látka, může docházet k nežádoucím reakcím[2].

Mezi látky, které zvyšují expresi CYP patří například látky znečišťující životní prostředí jako cyklické aromatické uhlovodíky a polychlorované bifenyly.

Záleží také na případných onemocněních jater a dalších vlivech.


Odkazy[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

Související články[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

Poznámky[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

  1. Ve stavu Fe2+ s koordinovanou molekulou CO mají v absorpčním spektru charakteristické maximum při 450 nm (VOET, Donald a Judith G VOET. Biochemistry. 3. vydání. United States of America : Wiley, John Wiley & Sons, Inc, 2004. 1591 s. s. 533–534. ISBN 0-471-19350--x(cloth) 0-471-39223-5 (Wiley Internation Edition). )
  2. Od toho se odvíjí jiná reaktivita, hemoglobin je pouze transportní protein, cytochromy fungují jako enzymy
  3. Rychlý přesun elektronů je umožněn blízkostí t2g orbitalů železa v oktaedrickém ligandovém poli a překryvem vazebných π a protivazebných π* porfyrinu. (Shiver & Atkins. . Inorganic Chemistry. 4. vydání. Oxford University Press, 2006. 822 s. s. 731. ISBN 0-19-926463-5 (978-0-19-926463-6). )

Externí odkazy[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

Zdroj[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

  1. Shiver & Atkins. . Inorganic Chemistry. 4. vydání. Oxford University Press, 2006. 822 s. s. 731. ISBN 0-19-926463-5 (978-0-19-926463-6).
  2. a b c d e VOET, Donald a Judith G VOET. Biochemistry. 3. vydání. United States of America : Wiley, John Wiley & Sons, Inc, 2004. 1591 s. s. 533–534. ISBN 0-471-19350--x(cloth) 0-471-39223-5 (Wiley Internation Edition).
  3. a b c INGELMAN-SUNDBERG, Magnus a Sarah C SIM. Pharmacogenetic biomarkers as tools for improved drug therapy; emphasis on the cytochrome P450 system. Biochemical and Biophysical Research Communications [online]. 2010, roč. 51, vol. 396, no. 1, s. 90-95, dostupné také z <http://www.sciencedirect.com/science/journal/0006291X>. ISSN 0006-291X. PMID: 20494117.

Použitá literatura[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

Vizte reference