Inkretinová analoga

Z WikiSkript

Inkterinová analoga jsou léčivé látky používané k terapii diabetes mellitus 2. typu. Jsou to synteticky připravené inkretiny. V terapii se používají látky podobné glukagon-like peptidu 1 (GLP-1) neboli agonisté GLP-1.

Efekt[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

Pankreatický efekt inkretinů a role enzymu DPPIV (viz. historie analog)

Pankreatický efekt[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

a) zvýšení sekrece inzulinu, snížení sekrece glukagonu

b) syntéza inzulinu de novo

c) exprese GLUT 2

d) protekce beta buněk pankreatu: zpomalení progrese DM, jako jediná |antidiabetika (!)

= shrnutí pankreatického efektu: pokles postpranidální glykemie díky inkretinovému efektu

= inkretinový efekt: p.o. podání glukózy -> střevní stěna produkuje inkretiny -> inkretiny působí na pankreas přes inkretinové receptory -> pankreatický efekt a-c viz. výše

= p.o. podání glukózy způsobí vyšší produkci inzulínu než i.v. podání, díky inkretinovému efektu

Extrapankreatický efekt[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

Kardiovaskulární systém[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

antiaterogenní efekt, zatím ve fázi studií

GIT[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

zpomalení vyprazdňování žaludku

benefity: redukce hmotnosti pacientů

negativa: GIT nežádoucí účinky, viz. níže

Nežádoucí účinky[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

především GIT NÚ typu dyspepsie: bolest břicha, nauzea...

NÚ se vyskytují na začátku léčby, v horizontu dnů, týdnů, odeznívají

Historie inkretinových analog[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

Ze slin korovce jedovatého se izoloval exendin 4, inkretin, který znamenal přelom pro léčbu analogy

1964-1967: několik výzkumných skupin nezávisle na sobě popsalo inkretinový efekt

1971: popsán GIP - gastrický inhibiční peptid (pro své inhibiční účinky na sekreci HCl žaludkem), či alternativním názvem glukózodependentní inzulinotropní peptid (pro své inzulinotropní účinky)

1985: popsán GLP-1 - glukagon-like peptid (štěpný produkt glukagonu)

Než se GIP a GLP-1 či jejich analoga mohly použít do praxe, musel se vyřešit problém s jejich časnou enzymatickou degradací enzymem dipeptidylpeptidázou IV (DPPIV).

Hledalo se ideální analogum inkretinů, které nebude podléhat časné enzymatické degradaci a paralelně se také vyvíjeli inhibitory DPPIV = gliptiny (první k terapii schválený byl v roce 2006 - sitagliptin).

1992: ze slin korovce jedovatého se izoloval exendin 4, který se váže na lidské receptory pro GLP-1 podobným způsobem jako GLP-1, je však rezistentní vůči DPPIV

= objev exendinu 4 byl přelom pro pozdější léčbu analogy inkretinů

Současnost[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

2005: EXENATID

2009: LIRAGLUTID

2013: LIXISENATID

= všechny se aplikují s.c. (při p.o. podání by je rozložily GIT proteázy)

Exenatid[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

  • 1. terapeuticky využívané inkretinové analogum, pod název Byetta, v ČR od roku 2009
  • synteticky připravený exendin 4
  • odolný vůči DPPIV
  • aplikace: 2x denně

Exenatid LAR (long acting release)[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

  • od roku 2012 pod názvem Bydureon, v ČR od roku 2014
  • retardovaná forma exenatidu, aplikace 1x týdně

Liraglutid[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

  • 2. terapeuticky využívané inkretinové analogum, pod názvem Victoza, v ČR od roku 2010
  • aplikace 1x denně

Lixisenatid[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

  • pod názvem Lyxumia, v ČR od roku 2014
  • strukturálně odvozen od exendinu 4 (vynechán prolin a na C- konec peptidu navázáno šest lysinů)
  • aplikace 1x denně

Indikace[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

= v ČR jsou inkretinová analoga (agonisté GLP-1) indikovány pouze na terapii diabetes mellitus 2. typu

  • jako preparáty druhé či třetí volby, nejčastěji tedy v kombinaci s metforminem či deriváty sulfonylurey
  • klinicky je oblíbená kombinace inkretinového analoga + bazálního inzulinu
  • jakékoliv další indikace jsou v ČR tzv. off-label (např. terapie obezity pomocí analog inkretinů, viz. níže - budoucnost)

Srovnání inkretinových analog[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

EXENATID vs. LIRAGLUTID

  • dle studie na pacientech s metforminem či glymepiridem + jedním z těchto dvou analog inkretinů

-> exenatid: významnější pokles postprandiální glykemie, srovnatelný pokles hmotnosti, vyšší frekvence NÚ

-> liraglutid: významnější pokles glykovaného Hb, významnější pokles glykemie na lačno, srovnatelný pokles hmotnosti, menší frekvence NÚ

EXENATID vs. LIXISENATID

  • dle studie na pacientech s metforminem + jedním z těchto dvou analog inkretinů

-> exenatid: větší pokles glykovaného Hb, větší pokles hmotnosti, více NÚ

-> lixisenatid: méně NÚ

Budoucnost[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

Vývoj nových GLP-1 agonistů[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

2010: pozastaven vývoj léku taspoglutid pro četné alergické reakce a NÚ

2014: albiglutid pod názvem Eperzan, v ČR zatím ne, aplikace 1x týdně

Vývoj fixních kombinací s bazálním inzulínem[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

2015: IDegLira pod názvem Xultophy

  • 1. fixní kombinace na trhu
  • složení: bazální inzulin degludek + analog GLP-1 liraglutid = IDegLira

Využití inkretinových analog pro jiné indikace než DM2[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

a) terapie obezity: díky redukci hmotnosti při užívání inkretinových analog (zpomalení vyprazdňování žaludku)

2015: v USA legální liraglutid pod názvem Saxenda, v ČR zatím ne, aplikace 1x denně

b) terapie diabetes mellitus 1. typu: protektivní funkce inkretinových analog na beta buňky pankreatu - při diagnóze DM1 je poměrná část beta buněk stále zachována (20-30%) - ochrana proti progresi nemoci

Odkazy[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

Související články[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

Zdroj[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

1. Postgraduální medicína. Inkretinová analoga v terapii diabetes melitus. Dostupné z: https://zdravi.euro.cz/clanek/postgradualni-medicina/inkretinova-analoga-v-terapii-diabetes-melitus-481153

2. Časopis Remedia online. Liraglutid. Dostupné z: http://www.remedia.cz/Clanky/Aktuality/Liraglutid/6-E-B3.magarticle.aspx

3. Diabetes.co.uk. Byetta (exenatide). Dostupné z: https://www.diabetes.co.uk/diabetes-medication/diabetes-and-byetta.html