Inkretinová analoga

Inkterinová analoga jsou léčivé látky používané k terapii diabetes mellitus 2. typu. Jsou to synteticky připravené inkretiny. V terapii se používají látky podobné glukagon-like peptidu 1 (GLP-1) neboli agonisté GLP-1.

Efekt[edit | edit source]

Pankreatický efekt inkretinů a role enzymu DPPIV (viz. historie analog)

Pankreatický efekt[edit | edit source]

Efekt inkretinů na pankreas je zvýšení sekrece inzulinu a naopak snížení sekrece glukagonu. Dále dochází k syntéze inzulinu de novo, expresi GLUT 2 a protekci beta buněk pankreatu, které zpomalují progresi DM (jako jediná antidiabetika).

Shrnutí pankreatického efektu[edit | edit source]

Díky inkretinovému efektu dochází k poklesu postprandiální glykemie.

Princip inkretinového efektu[edit | edit source]

Nejprve podáváme glukózu per os (p. o.). Střevní stěna zareaguje produkcí inkretinů, které působí na pankreas přes inkretinové receptory. To má za následek pankreatický efekt, který je popsán výše.

Podání glukózy p. o. způsobuje vyšší produkci inzulínu než kdyby byla podána intravenózně.

Extrapankreatický efekt[edit | edit source]

Účinky můžeme pozorovat i mimo pankreas, a to v oblasti GIT nebo kardiovaskulárního systému.

Kardiovaskulární systém[edit | edit source]

Účinky na kardiovaskulární systém jsou zatím ve fázi studií, předpokládá se antiaterogenní efekt.

GIT[edit | edit source]

Vliv na GIT se projevuje ve zpomalení vyprazdňování žaludku. Tento efekt může být jak negativní (viz nežádoucí účinky níže), tak má i své výhody. Benefitem je redukce hmotnosti pacientů.

Nežádoucí účinky[edit | edit source]

Nežádoucí účinky se projevují především v GITu, a to typu dyspepsie jako je například bolest břicha, nauzea a další. Vyskytují se na začátku léčby a v horizontu dnů až týdnů odeznívají.

Historie inkretinových analog[edit | edit source]

Ze slin korovce jedovatého se izoloval exendin 4, inkretin, který znamenal přelom pro léčbu analogy

V roce 1964–1967 několik výzkumných skupin nezávisle na sobě popsalo inkretinový efekt. Poté byl v roce 1971 popsán gastrický inhibiční peptid (GIP), který má inhibiční účinky na sekreci HCl v žaludku. Alternativním názvem je označován jako glukózodependentní inzulinotropní peptid právě díky svým inzulinotropním účinkům. Rok 1985 sebou přinesl popis štěpného produktu glukagonu GLP-1 (glukon-like peptid).

Než se GIP a GLP-1 či jejich analoga mohly použít do praxe, musel se vyřešit problém s jejich časnou enzymatickou degradací enzymem dipeptidylpeptidázou IV (DPPIV). Hledalo se ideální analogum inkretinů, které nebude podléhat časné enzymatické degradaci a paralelně se také vyvíjely inhibitory DPPIV neboli gliptiny. První k terapii schválený byl v roce 2006 sitagliptin.

V roce 1992 se ze slin korovce jedovatého izoloval exendin 4, který se váže na lidské receptory pro GLP-1 podobným způsobem jako GLP-1, je však rezistentní vůči DPPIV. Objev exendinu 4 byl přelom pro pozdější léčbu analogy inkretinů.

Současnost[edit | edit source]

V současnosti byla vyvinuta tři inkretinová analoga, a to EXENATID (2005), LIRAGLUTID (2009) a LIXISENATID (2013). Všechny je třeba aplikovat subkutánně (s.c.). Při p.o. podání by je rozložily GIT proteázy.

Exenatid[edit | edit source]

Exenatid byl 1. terapeuticky využívaným inkretinovým analogem. Vyšel pod název Byetta. V ČR je dostupný od roku 2009. Jedná se o synteticky připravený exendin 4, který je odolný vůči DPPIV. Aplikuje se 2x denně.

Exenatid LAR[edit | edit source]

Exenatid LAR (long acting release) je dostupný od roku 2012 pod názvem Bydureon. V ČR ho můžeme nalézt od roku 2014. Jedná se o retardovanou formu exenatidu, který se aplikuje 1x týdně.

Liraglutid[edit | edit source]

Liraglutid je 2. terapeuticky využívané inkretinové analogum, které můžeme nalézt pod názvem Victoza. V ČR se vyskytuje od roku 2010. Aplikuje se 1x denně.

Lixisenatid[edit | edit source]

Dalším druhem je Lixisenatid dostupný pod názvem Lyxumia (v ČR od roku 2014). Strukturálně je odvozen od exendinu 4, kde ale na rozdíl od exendinu 4 chybí prolin a na C - konec peptidu je navázáno šest lysinů. Aplikuje se 1x denně.

Indikace[edit | edit source]

V České republice jsou inkretinová analoga (agonisté GLP-1) indikována pouze na terapii diabetes mellitus 2. typu. Používají se jako preparáty druhé či třetí volby, nejčastěji tedy v kombinaci s metforminem či deriváty sulfonylurey. Klinicky je oblíbená kombinace inkretinového analoga a bazálního inzulinu. Jakékoli další indikace jsou v ČR tzv. off-label (např. terapie obezity pomocí analog inkretinů).

Srovnání inkretinových analog[edit | edit source]

Byly provedeny studie, které srovnávají účinky exenatidu, liraglutidu a lixisenatidu.

Exenatid vs. liraglutid[edit | edit source]

Studie byla provedena na pacientech s užitím metforminu či glymepiridu v kombinaci s jedním z těchto dvou analog inkretinů.

Výsledky ukázaly, že při použití exenatidu byl pozorován významnější pokles postprandiální glykemie, ale vyšší frekvence nežádoucích účinků.

Exenatid i liraglutid způsobovaly srovnatelný pokles hmotnosti.

U liraglutidu došlo k významnějšímu poklesu glykovaného Hb a také k významnějšímu poklesu glykemie na lačno. Použití liraglutidu doprovázela menší frekvence nežádoucích účinků oproti exenatidu.

Exenatid vs. lixisenatid[edit | edit source]

Během této studie byl použit metformin v kombinaci s jedním z těchto dvou typů analog.

Exenatid způsoboval větší pokles glykovaného Hb, větší pokles hmotnosti a měl více nežádoucích účinků než lixisenatid.

Budoucnost[edit | edit source]

Budoucnost inkretinových analog je spojena s vývojem nových GLP-1 agonistů, vývojem fixních kombinací s bazálním inzulínem nebo využitím inkretinových analog pro jiné indikace než DM2.

Vývoj nových GLP-1 agonistů[edit | edit source]

V roce 2010 byl pozastaven vývoj léku taspoglutid kvůli četným alergickým reakcím a nežádoucím účinkům. V roce 2014 poprvé vyšel albiglutid pod názvem Eperzan, který v ČR zatím není dostupný. Aplikuje se 1x týdně.

Vývoj fixních kombinací s bazálním inzulínem[edit | edit source]

V roce 2015 byl zpřístupněn IDegLira pod názvem Xultophy, který je vůbec první fixní kombinací na trhu. Skládá se z bazálního inzulinu nazývaného degludek a GLP-1 liraglutidu nazývaného IDegLira.

Využití inkretinových analog pro jiné indikace než DM2[edit | edit source]

Inkretinová analoga můžeme použít k terapii obezity či terapii diabetes mellitus 1. typu. V prvním případě se uplatňuje schopnost inkretinových analog redukovat hmotnost pomocí zpomalení vyprazdňování žaludku. V roce 2015 byl za tímto účelem zpřístupněn liraglutid pod názvem Saxenda, který v ČR ještě je dostupný. Aplikuje se jednou denně. V současné době je k dispozici i semaglutid pod komerčním názvem Ozempic, výhodou je jeho aplikace a to jednou týdně.

V druhém případě se uplatňuje protektivní funkce beta buněk pankreatu, kdy dochází hlavně k ochraně proti progresi nemoci. U DM1 je poměrná část beta buněk stále zachována (20–30 %).