Toxicita, účinky nox

From WikiSkripta

Otrava – intoxikace[edit | edit source]

  • Interakce jedu a organismu, zásah do metabolických dějů, poškození funkcí orgánů, morfologické změny
  • Osud jedu v organismu – toxikokinetika
  • Účinky jedu na organismus – toxikodynamika
  • Metabolismus jedu – detoxikace nebo bioaktivace
  • Akutní intoxikace
    • jedy neurotoxické, hepatotoxické, nefrotoxické, kardiotoxické, embryotoxické,…
  • Chronická intoxikace: vývojové poškození, kancerogenita, genotoxicita, vznik alergií apod.
    • Chronický abuzus drog, vývoj tolerance

Jedy a mechanismus poškození[edit | edit source]

  • Poškozující funkci cílových orgánů. Toxicita je funkcí koncentrace na cílových orgánech, receptorech.
  • Poškozující buňky vyvolávající celulární léze
  • Míra poškození závisí na dosažení koncentrace na cílovém orgánu (amanitiny, rtuť,...)
  • Kombinované mechanismy, např. prolongovaná buněčná hypoxie (CO, HCN), vznik cytotoxických metabolitů (methanol, glykol,…). Chronické působení

Toxicita, účinky, toxikodynamika[edit | edit source]

  • toxicita původní formy, chemická struktura (studie QSAR)
  • způsob podání, aplikace, expozice (biodostupnost)
  • doba expozice, frekvence dávek
  • biodostupnost
  • Individuální vnímavost organismu – genetický základ, fyziologické a externí vlivy (věk, choroby, dieta, kouření,…)
  • Inter a intraindividuální variabilita metabolismu variabilita enzymové kapacity při biotransformaci

Fyziologické faktory[edit | edit source]

  • Sexuální rozdíly – hormonální vlivy, rozdíly v enzymové kapacitě (biotransformace ethanolu), izoenzymové zastoupení u žen a mužů (např. P450)
  • Věkové rozdíly, buněčné změny, vývoj buněk, vývoj enzymové aktivity specifickým způsobem, vzrůst a pokles (aromatická hydroxylace, N-demethylace, schopnost tvorby glukosiduronátů….)
  • Vnější vlivy, dieta, životní styl, choroby
  • Spolupůsobení látek – indukce a inhibice enzymů
  • Chronické dávky – buněčné změny, adaptace receptorů (alkoholismus, návykové látky, vývoj tolerance)

Toxicita látek[edit | edit source]

  • Akutní
  • Chronická

Poznatky o toxicitě látek:

  1. kazuistiky – úplnost a spolehlivost anamnestických dat, odfiltrování interferujících vlivů, např. směsné otravy, neznámé faktory
  2. epidemiologické studie – než. úč. léčiv a terapeutická efektivita – statistické hodnocení. Neznámé faktory vlivu
  3. kontrolované experimentální studie, klinické studie – přísná etická omezení

Léčiva

  • klinické studie na lidských dobrovolnících
  • Etická hlediska, mikrodávky, velká omezení
  • Informovaný souhlas dobrovolníka

Jiné látky – experimentální studie na zvířatech

Předpisy testování:

  • Český lékopis (léčiva, zdravotnické potřeby)
  • „OECD Guidelines for Testing of Chemicals“
  • Směrnice určují, jaká zvířata, v jakém počtu použít pro určitý test, jaká dávka, jaký způsob aplikace
  • Cílem je harmonizace, zobecnění výsledků studií
  • Jaké zvíře? – co nejblíže lidskému modelu
  • Velikost zvířat – opakovaný odběr vzorků – cena studie

Experimentální studie toxicity[edit | edit source]

Typická závislost toxicity na dávce
  1. krátkodobé
  2. dlouhodobé
  • Účinek versus dávka
  • nelineární vztah
  • semilogaritmická závislost
(účinek vs. log dávky)

(toxicita vs. log dávky)

LD50 – střední letální dávka

Terapeutický index léčiva[edit | edit source]

  • Efektivní dávka ED
  • Toxická dávka TD
  • T-INDEX = LD50 / ED50
  • vyšší hodnota, vysoká toxická dávka
    • tj. bezpečnější lék a menší riziko otravy
Klasifikace toxických látek podle velikosti LD50
Chemická látka LD50
Supertoxická méně než 5 mg/kg
Extrémně toxická 5–50 mg/kg
Vysoce toxická 50–500 mg/kg
Středně toxická 0,5–5 g/kg
Málo toxická 5–15 g/kg
LD50pro člověka při perorálním podání – např:
Chemická látka LD50 (mg/kg)
Ethanol 7000
Chlorid sodný 3000
Morfin 900
Fenobarbital 150
Strychnin 2
Nikotin 1
Dioxin (TCDD) 0,01
Botulotoxin 0,00001

Krátkodobé studie toxicity[edit | edit source]

  • Akutní toxicita – LD50 – histologické vyšetření orgánů
  • Subchronická toxicita, zahrnuje např. akumulaci jedu, opakované dávky po dobu 10 % života laboratorního zvířete
  • Lokální účinky na kůži, oči (mýdla, oftalmologika) – králík, morče, myš – testy dráždivosti
  • Teratogenita, embryotoxicita – podávání samicím po dobu gravidity, histologické vyšetření měkkých tkání plodu, vyšetření skeletu
  • Reprodukční toxicita, podání rodičovskému páru, sleduje se velikost vrhu, velikost mláďat, po odstavení, pitva rodičů, histopatologické vyšetření reprodukčních orgánů

Dlouhodobé studie toxicity[edit | edit source]

  • Kancerogenita – opakované dávky, 3 velikosti, 18–24 měsíců, hematologické vyšetření, pitva a histopatologické vyšetření
  • Chemická struktura látky vs. kancerogenita
  • Různá citlivost zvířat k chemické indukci tumorů
  • Chronická toxicita – minimální doba 12 měsíců
  • Hlodavec i nehlodavec (pes, primát)

Individuální vnímavost toxicity[edit | edit source]

Variabilita – hlavně geneticky podmíněná (genotypy)

  • mezidruhově
  • uvnitř živočišného druhu
  • fyziologické a časové vlivy (pohlaví, věk, choroby,...)
  • variabilita metabolické kapacity enzymů
  • polymorfismus enzymů, alternativní formy, izoenzymy
Alkohol Minimální i.v. letální dávka (g/kg)
Králík Kočka
Methanol 15,9 4,7
Ethanol 9,4 3,9
Propanol 4,0 1,6
Izobutanol 2,6 0,72
Izoamylalkohol 1,6 0,21

Mezidruhová vnímavost toxicity kyseliny dichlorfenoxyoctové[edit | edit source]

LD50 herbicidu 2,4-D – p.o.
Živočišný druh (mg/kg)
Myš 360–710
Potkan 900–1500
Morče 400–800
Králík 420
Pes 100
Opice 214

Mezidruhová variabilita metabolismu Konjugace fenolu[edit | edit source]

Vylučovaný podíl (%) – glukuronid Vylučovaný podíl (%) – sulfát
Kočka 0 87
Člověk 23 71
Potkan 25 68
Králík 46 45
Prase 100 0

Mezidruhová variabilita metabolismuKonjugace kyseliny benzoové[edit | edit source]

Živočišný druh Dávka p.o. (mg/kg) Eliminace dávky močí za 24 hod (%) Podíl dávky v moči za 24 hod
K. benzoová (%) k. hippurová (%) benzoylglukuronid (%)
Myš 56 55 95 5
Potkan 50 100 1 99
Křeček 52 99 1 97
Králík 49 60 100
Prase 50 49 15 85
Kočka 51 30 100
Pes 51 94 82 18
Šimpanz 20 47 100
Člověk 1 100 100
Člověk 42 50 – 85

Mezidruhová variabilita metabolismu methamfetaminu[edit | edit source]

Methamfetaminy.jpg

Člověk: amfetamin, 4-OH-amfetamin a konjugace, dále oxidativní deaminace až kys. hippurová

Králík: amfetamin, oxidativní deaminace; ale redukce fenylacetonu, výsledný alkohol je vylučován konjugovaný močí

Genetická variabilita toxicity[edit | edit source]

  • Př. isoniazid (léčba tuberkulózy)
  • Genetický polymorfismus N-acetylace, metabolit je polárnější, rychleji vylučován
  • Evropané: 40 % populace rychle acetyluje
  • Asiaté: 80 % populace rychle acetyluje
  • Eskymáci: 96 % populace rychle acetyluje
  • Acetylační fenotyp individua určuje toxické projevy:
    • neuropatie při pomalé acetylaci
    • hepatotoxicita při rychlé acetylaci

Vývoj toxických projevů[edit | edit source]

  • Sekvence procesů, interakce s makromolekulami, narušování fyziologických procesů – změna toxicity
  • Faktory ovlivňující toxické projevy, dynamiku:
  1. Chemické vlivy, struktura látky:
  2. Genetické faktory
  3. Fyziologické faktory (sex, věk, zdravotní stav)
  4. Toxikokinetické faktory
  5. Vnější faktory, dieta, prostředí, životní styl

Odkazy[edit | edit source]

Související články[edit | edit source]

Zdroj[edit | edit source]

  • PROKEŠ, Jaroslav. Základy toxikologie :  obecná toxikologie a ekotoxikologie. 1. vydání. Praha : Galén : Karolinum, c2005. ISBN 80-7262-30-1X.