Dědičné metabolické poruchy/Transplantace kostní dřeně a orgánů, genová terapie
Transplantace kostní dřeně[upravit | editovat zdroj]
transplantace kostní dřeně (TKD) – hematopoetických kmenových bb. je terapeutickou možností při léčbě
lysosomální nebo peroxisomální onemocnění postihuje minimálně krevní bb., ale většinou postihuje i jiné orgány (mnohdy multisystémové onemocnění) → nápadem bylo zkusit léčit onemocnění TKD (snaha o odstranění minimálně jednoho problému)
co TKD řeší?
- metabolity, které se v důsledku lysosomální nebo peroxisomální DMP hromadí v krvi a působí progresi nejsou vůbec odstraňovány, po TKD jsou aspoň krevní bb. schopny koncentraci těchto metabolitů o něco snížit a zlepšovat tak stav
- udržuje v činosti tvorbu zdravých a neporušených krevních bb. a elementů
první porucha léčená TKD → mukopolysacharidóza I (MPS) = deficit iduronidásy, ale po odstranění jedné komplikace i nadále přetrvávají komplikace, které TKD neřeší – onemocnění kloubů, deformity páteře… (tzv. reziduální problémy, popř. nemoc) TKD musí být provedena v útlém dětství, má-li se předejít neurologickému postižení (udává se, že do 18. měsíce věku) problém s takto provedenou transplantací je, že dítě nemá dostatečně vytvořenou imunitu, a proto může TKD přinést i nepříznivé výsledky
slibné výsledky má transplantace pupečníkové krve, která obsahuje i kmenové krvetvorné bb. další nemoce u kterých TKD zlepšuje stav jsou MPS III (deficit heparan-N-sulfatázy), Krabbeho choroba (deficit galaktosylceramidásy), X-ALD (porucha transportu acyl-CoA do lysosomů)
Transplantace orgánů[upravit | editovat zdroj]
- transplantace jater – Transplantace jater zlepšuje stav např. těchto onemocnění: metabolické poruchy syntézy močoviny (především hyperamonémie I, II a citrulinémie), Organické acidurie, těžké poruchy glykogenóz (GDS I), tyrosinémie I (deficit fumarátacetoacetylhydrolázy). Transplantace jater stav zlepšují, ale stejně jako u TKD neřeší reziduální nemoc, tranplantace se provádí opět co nejdříve a je relativní vysoké riziko úmrtí (ale i tak je při určitých onemocněních lepší toto provést a zvýšit šanci na přežití, než neudělat nic a očekávat mnohdy až 100 % úmrtnost v dětském věku, nebo těžké poruchy)
- transplantace ledvin – Transplantace ledviny zlepšuje stav onemocnění u cystinurie (hromadění cystinu v tubulech ledvin, porucha resorpce) a při hyperoxalurii I. typu.
- transplantace srdce – Transplatace srdce by teoreticky mohl zlepšit stav u Danonovy choroby (deficit lysosomálního transmembránového proteinu LAMP2)
Farmakologická enzymová a genová terapie[upravit | editovat zdroj]
- farmakologická enzymová terapie = enzymatická substituční léčba rekombinantním enzymem – ERT (enzym replacement therapy), terapie při léčbě lysosomálních onemocnění, nebyla dlouho úspěšná, protože se nevědělo, jak dostat enzym cíleně do lysosomů → na to se přišlo záhy – enzym se musí podávat s manósa-6-fosfátovou značkou – tj. proces obdobný tomu, jak je transportován enzym z ER do lysosomu – tj. enzym je v ER označen M-6-P a to rozpoznává M-6-P receptor (M6PR) a ten nasměruje enzym do lysosomu, M6PR se recykluje a to tak, že se vrátí po předání enzymu do lysosomy zpět do ER a je připraven na další transport, nebo zamíří a zabuduje se v cytoplazmatické membráně – po rozpoznání M6P značky, vtáhne EC se vyskytující v (našem případě rekombinantní enzym) a namíří ho do lysosomu. ERT se používá při léčbě Gaucherovy choroby (deficit beta-glukocerebosidásy), Faberovy choroby (alfa-galaktosidása), mukopolysacharidosy I (deficit iduronidasy), mukopolysacharidosy IV (galaktosa-6-sulfatása), Pompeho choroby (GDSII).
- Finanční otázka enzymové terapie: např. enzymová léčba 1 pacienta s Gaucherovou chorobou (rekombinantní enzym imiglucerasa) stojí 550,000 USD ročně a měla by být doživotní.
- Genová terapie – hezký nápad, ale v současné době i přes všechny pokroky biologie a medicíny je jen laboratorní záležitostí → problémem jak transportovat Gen do Genomu (hledání vhodného vektoru – neboli přenašeče) – uvažuje se především o virovém vektoru, dalším problémem je ovlivnění exprese genu tak, aby byla produkce v optimální míře a nepůsobila toxicky. Genovou terapií by se v budoucnu dala léčit mnohá onemocnění, především však DMP a maligní transformace bb.
- podmínky pro léčbu genovou terapiíí
- musíme znát gen, jeho správnou sekvenci a jeho umístění a působení (význam) pokud je gen nefunkční – tedy není přepisován (tj. jeho exprese je potlačena) – pak stačí vpravit vhodným vektorem gen kamkoli do genomu
- pokud je gen patologický a overexpresován, pak je cílem genové terapie patologický gen utlumit a vpravit nemutovaný gen do genomu, nebo přímá oprava mutace (otázkou je jak?)
- musí se vytipovat cílové bb. a zvolit vhodný vektor
- Provedení genové terapie
- sestavení genetického materiálu (správného, nemutovaného genu), který je určen k transportu
- vybrání vhodného vektoru
- mechanický – mikrojehlou
- chemický – interakce chemických látek s membránou, způsobující zvýšení permeability a tím usnadněný průnik DNA přes ní nebo interakce látky s DNA, která přenáší DNA do cytosolu
- virový – nejslibnější, injekce DNA jako součást virového genomu
- nevýhody: genová terapie je drahá a málo účinná, technologicky náročná a v případě náhodného zařazení do genomu je zde riziko porušení funkce jiného normálně fungujícího genu
