Perorální antidiabetika

Perorální antidiabetika (PAD) jsou léčiva používaná v terapii diabetes mellitus. Mechanismus jejich účinku je závislý na produkci endogenního inzulinu, a proto je nelze použít u pacientů s diabetem 1. typu.

Podle místa působení lze PAD rozdělit do 4 skupin:

• inzulinové senzitizátory – zvyšují citlivost buněk k inzulinu (biguanidy, thiazolidindiony);
• inzulinová sekretagoga – zvyšují výdej inzulinu z β-buněk pankreatu (deriváty sulfonylurey, glinidy);
• inhibitory střevních glukosidáz – snižují vstřebávání glukózy ze střeva − inhibitory alfa-glukosidáz;
• inhibitory zpětného vstřebávání glukózy v proximálním tubulu − zvyšují glykosurii (glifloziny).

Inzulinové senzitizátory

Zvyšují citlivost buněk k inzulinu. Nevyvolávají hypoglykémii, a proto se označují jako „euglykemizující léčiva“.

Biguanidy

Metformin je dnes základním PAD. Je dobře tolerován, lze jej s výhodou kombinovat s ostatními antidiabetiky. Snižuje kardiovaskulární mortalitu o 50 % a má pozitivní pozdní důsledky léčby (je vhodné zahájit léčbu již v období prediabetu). Nezpůsobuje nárůst tělesné hmotnosti (na rozdíl od sekretagog a thiazolidindionů), je tedy výhodný i pro obézní pacienty. Je to levné léčivo bez preskripčního omezení.

Mechanismus účinku

Zvyšují senzitivitu tkání (zejména jater a kosterního svalstva) k inzulinu a snižují glykémii:

• podporou utilizace glukózy v kosterních svalech a v tukové tkáni (stimulací glykolýzy),
• útlumem glukoneogeneze v játrech,
• snížením resorpce glukózy ze střeva.

Nežádoucí účinky

Podporují glykolýzu, a tím i tvorbu laktátu. Závažnou komplikací tedy může být laktátová acidóza. K té jsou predisponováni jedinci se selhávajícími ledvinami, kardiopulmonální insuficiencí, jaterní insuficiencí (alkoholici). V těchto případech jsou biguanidy kontraindikovány.

Na počátku léčby se mohou objevit gastrointestinální obtíže.

Intravenózní podání jodové kontrastní látky může vést k selhání ledvin. To může vyvolat akumulaci a zvýšit riziko laktátové acidózy. Užívání biguanidů musí být proto 48 hodin před vyšetřením přerušeno. Také se vysazují před chirurgickým zákrokem.

Nejsou doporučeny pro léčbu diabetu v průběhu těhotenství. Pro udržení hladiny krevního cukru se má použít inzulín, aby se minimalizovalo riziko malformace plodu.

Thiazolidindiony

Mechanismus účinku

Mají podobné účinky jako biguanidy. Přes jaderný receptor PPAR-γ aktivují traskripci genů odpovídajících za metabolismus sacharidů a tuků.

Nežádoucí účinky

Způsobují mírnou retenci tekutin (proto se někdy přidávají diuretika), nepodávají se proto u pacientů se srdečním selháním, edémových stavů, v těhotenství. Pioglitazon je kontraindikován při hematurii nejasného původu. Vyžadují pravidelnou kontrolu jaterních testů. Často je nárůst hmotnosti (retence tekutin, nárůst tukové tkáně). Před nasazením je také vhodné oční vyšetření, z důvodu rizika zhoršení diabetického makulárního edému.

Dnes se užívá pouze jeden preparát pioglitazon (rosiglitazon nemá příznivý vliv na kardiovaskulární mortalitu a v současné době je stažen z trhu), dobře se snáší, je vhodný při kontraindikaci metforminu.

Inzulinová sekretagoga

Zvyšují výdej inzulinu z β-buněk pankreatu.

Jsou riziková z hlediska možného navození hypoglykémie a způsobují nárůst tělesné hmotnosti.

Deriváty sulfonylurey

Mechanismus účinku

Zvýšeného uvolňování inzulinu z β-buněk pankreatu je docíleno blokádou ATP-senzitivních K⁺ kanálů v membráně. Tím se sníží proud draslíku z buňky, dojde k depolarizaci membrány a otevření Ca²⁺ kanálů. Vnikající ionty Ca²⁺ způsobí vyplavení inzulinu.

Nežádoucí účinky

Nejzávažnější komplikací může být hypoglykémie, a to zejména u déle působících látek. Tato skupina léků také zvyšuje chuť k jídlu, léčba proto bývá spojena s nárůstem tělesné hmotnosti.

V praxi se používají léčiva II. generace (glipizid) a III. generace (glimepirid). Nejčastěji v kombinované terapii s metforminem (především při nedostatečné kompenzaci DM II. typu monoterapií pomocí metforminu).

Glinidy

Novější léčiva rovněž blokující ATP-senzitivní K⁺ kanál v membránách β-buněk. Působí rychle, takže jsou ideální k užívání s jídlem ke kompenzaci postprandiální hyperglykémie. Příkladem látek je repaglinid a nateglinid.

Inhibitory střevních glukosidáz

Využívají se k tlumení postprandiální hyperglykémie. Základní používanou látkou této skupiny je akarbóza.

Mechanismus účinku

Inhibicí enzymů omezují a zpomalují vstřebávání sacharidů v tenkém střevě. Zablokovaný enzym je nerozštěpí, a tudíž nemohou být resorbovány (vstřebávání monosacharidů zůstává nezměněno).

Nežádoucí účinky

Plynatost, průjem a bolesti břicha, které jsou vyvolány působením mikrobiální střevní flóry na nenatrávené složené sacharidy.

Pokud by u pacienta vznikla působením jiných léků hypoglykémie, nelze ji perorálně léčit sacharózou, ale výhradně glukózou.

Glifloziny

Mechanismus účinku

Inhibují transportér SGLT-2 v proximálním tubulu nefronu, čímž blokují zpětné vstřebávání glukózy a zvyšují glykosurii. Dochází tedy k posunu ledvinného prahu pro glukózu a snížení glykémie. Zvýšené ztráty glukózy vedou k úbytku energie a snížení hmotnosti pacienta. Zároveň snižují glykovaný hemoglobin, urikémii, mírně zvyšují HDL cholesterol a vlivem osmotické diurézy dochází k mírnému poklesu krevního tlaku.

Nežádoucí účinky

Zvýšení četnosti infekcí urogenitálního traktu. Nejčastěji to jsou mykotické infekce u žen. Kvůli zvýšené diuréze je na místě opatrnost u pacientů s rizikem hypotenze nebo objemovou deplecí.

Riziko hypoglykémie je při léčbě glifloziny minimální.

V ČR jsou dostupné dapagliflozin , kanagliflozin a empagliflozin.

Empangliflozin k perorálnímu použití

Inkretiny

Nově lze v léčbě diabetu 2. typu uplatnit látky modulující účinky inkretinů. Jsou velice účinné, bezpečné, ale drahé. Zvyšují sekreci inzulinu, inhibují glukagon a působí pouze při hyperglykémii.

Exenatid je syntetický analog GLP-1 (glucagon-like peptide 1), analog inkretinů. Aplikuje se s. c., nepatří tedy mezi PAD.

Inhibitory dipeptidylpeptidázy 4 (DPP-4) blokují enzym, který inaktivuje endogenní inkretiny. Jsou méně účinné než analoga inkretinů, ale jsou levnější a aplikovatelné perorálně. Příklad látky: sitagliptin, linagliptin.

Odkazy

• Diabetes mellitus 2. typu
• Inzulinoterapie
• Inkretinová analoga

Zdroj

• BULTAS, Jan. Kurz Farmakoterapie kardiovaskulárních chorob. 3. LF UK, 2010.

Použitá literatura

• LINCOVÁ, Dagmar a Hassan FARGHALI, et al. Základní a aplikovaná farmakologie. 2.. vydání. Praha : Galén, 2007. 672 s. s. 392–396. ISBN 978-80-7262-373-0.

• JANÍČKOVÁ ŽĎÁRSKÁ, Denisa. Místo dapagliflozinu v léčbě diabetes mellitus 2. typu. První klinické zkušenosti. Medicína po promoci [online]. 2014, roč. 2014, vol. 4, s. 73-79, dostupné také z <https://www.tribune.cz/clanek/34699-misto-dapagliflozinu-v-lecbe-diabetes-mellitus-typu-prvni-klinicke-zkusenosti>. ISSN 1212-9445. 

• SLÍVA, Jiří a Martin VOTAVA. Farmakologie. 1. vydání. Praha : Triton, 2011. 394 s. ISBN 9788073875008.

• KVAPIL, Milan. Antidiabetika, která mě zaujala. Interní medicína pro praxi. 2016, roč. 18, vol. 3, s. 125-129, ISSN 1214-8687.