Poruchy metabolismu lyzosomů/Léčba

Lyzosom

• lyzosomy jsou váčky s jednoduchou membránou o průměru 0,8 μm, obsahující kyselé hydrolázy (fosfatázy, nukleázy, protézy, enzymy hydrolyzující polysacharidy, mukopolysacharidy, lipidy)
• lyzosomální enzymy jsou syntetizovány v GER → váčky – primární lyzosomy, ty fúzují s membránou vakuol obsahujících degradovaný materiál (= fagosomy) → fagolyzosomy = sekundární lyzosomy – centrum intracelulární digesce makromolekul + odstranění poškozených organel
• enzymy působí při pH 5,0 a jsou inaktivovány neutrálním pH cytosolu (ochrana před poškozením v případě, že membrána lyzosomu pukne)

Dědičný deficit některých lyzosomálních hydroláz – choroby ze střádání v lyzosomech

• = Lyzosomal storage disorders
• skupina více než 40 dědičně podmíněných stavů, příčinou je deficit některého lyzosomálního enzymu/kofaktoru/transporteru/proteinu potřebného pro funkci lyzosomu, důsledkem je nahromadění substrátu, který je obvykle v lyzosomech degradován, tím se mohou zvětšit celé orgány – postiženy jsou především 3 systémy: pojivová tkáň, nervová tkáň, parenchymatózní orgány, ne všechny lyzosomální střádavé poruchy způsobí zvětšení orgánů, většina poruch postihuje především CNS a způsobuje chronickou progresivní poruchu neurologických a psychických funkcí
• diagnostika těchto poruch začíná detekcí částečně degradovaných GAG/oligosacharidů v moči a je potvrzena speciálním vyšetřením enzymů v séru/leukocytech/kožních fibroblastech
• u většiny poruch je léčba paliativní, ale u některých poruch bylo dosaženo velkých pokroků při použití strategie s enzymovou substituční léčbou, navíc transplantace hemopoetických kmenových buněk může zlepšit prognózu u pečlivě vybraných pacientů, přenos genu použitím různých vektorů bylo úspěšné zatím u kultivovaných buněk a zvířecích modelech, ale dosud nebyl úspěšně proveden u lidských pacientů
• u všech poruch je možná prenatální diagnostika
• klinický obraz: velmi pestrý, většinou mentální retardace, poruchy skeletu, organomegalie, zákal rohovky, hrubý vzhled obličeje

I – Cell disease

• lyzosomální enzymy jsou syntetizovány, ale nedostanou se na správné místo určení, aktivita lyzosomálních enzymů ve vzorcích plasmy mimořádně vzroste, buňkám téměř všechny lyzosomální enzymy chybí – v lyzosomech se hromadí mnoho různých druhů nerozložených molekul, tvořících inkluzní tělíska
• buňky obsahují normální receptor pro příjem lyzosomálních enzymů, chybné je adresování enzymů do lyzosomů (to se normálně uskutečňuje manosou-6-P, zde chybí enzym fosforylující manósu
• neurologické poruchy, kostní deformity, většina pacientů zemře v první dekádě života

Tay-Sachsonova choroba

• deficit β-N-acetyl-hexoaminidázy – štěpí gangliosid Gm2 na Gm3 v mozkových buňkách → hromadění Gm2 s následnými těžkými neurologickými poruchami
• vyšší incidence u aškénzských židů
• léčba: klinická studie NB – DNJ (miglustat)

Cystinóza

• volný cystin se hromadí v lyzosomech buněk celého těla, zejména v RES, kostech, ledvinách, sítnici → tubulární atrofie ledvin, postižení kostí
• terapie: podávání cysteaminu, který účinně snižuje hromadění cystinu

Gaucherova choroba

• hromadění glukosylceramidu pro deficit β-glukosidasy
• léčba: substituční enzymová terapie (důležitá je včasná diagnóza – možnost neonatálního screeningu lyzosomálního membránového proteinu-1 – pozitivní u 72% lyzosomálních poruch ze střádání, zbytek jsou choroby ze střádání sfingolipidů – zde lze vyšetřit saponiny – podporují aktivitu lyzosomálních hydroláz)

Poruchy metabolismu sfingolipidů

• sfingolipidy – fyziologicky jsou během degradace po transportu cestou endosomů do lyzosomu postupně hydrolyzovány specifickými sfingohydrolázami, z nichž některé potřebují pro svou aktivitu kofaktory zvané sfingolipidové aktivační proteiny
• sfingolipidózy jsou podskupinou lyzosomálních střádavých poruch, kdy se hromadí sfingolipidy v jednom nebo více orgánech jako důsledek primárního deficitu enzymu nebo jeho kofaktoru
  • Gaucherova choroba
    • blok lyzosomální degradace glukosylceramidu (glukocerebrosidu) (masivně se hromadí v játrech a slezině) a glukosylsfingosinu – deficit kyselé β-glukosidáy
    • léčba
      • enzymová substituční terapie pomalými infuzemi rekombinantního enzymu s přídavkem manózových zbytků pro optimalizaci vstupu do makrofágů
      • omezení substrátu
  • Niemann-Pickova choroba typu A,B
    • deficit kyselé sfingomyelinázy – hromadění sfingomyelinu (masivně v játrech, slezině, hromadění ve všech orgánech u všech typů choroby a hromadění v mozku u neuropat. forem)
    • nedostupná specifická léčba
  • Niemann-Pickova choroba typu C
    • komplexní porucha celulárního transportu lipidů – hromadění neesterifikovaného cholesterolu v lyzosomálním aparátu
    • léčba
      • zatím není dostupná žádná specifická léčba
      • pokusy s NB-DNJ (miglustat) – inhibitor syntézy glykosfingolipidů vede k opoždění začátku neurologických symptomů a prodloužení délky života
  • GM1-Gangliosidóza
    • deficit kyselé lyzosomální β-glukosidázy, která katabolizuje štěpení glykokonjugátů obsahujících terminální β-galaktosidovou vazbu, a je nutná nejen pro degradaci GM1 gangliosidu a dalších glykosfingolipidů, ale také oligosacharidů obsahujících galaktózu a keratansulfáty
    • dosud není žádná účinná léčba
  • Krabeho choroba
    • demyelinizace centrálního a periferního nervového systému
    • deficit galaktosylceramidázy nebo galaktocerebrosidázy, cerebrosid-β-galaktosidázy – lyzosomální enzym, který katabolizme galaktosylceramid – hl. lipid myelinu)
    • deficit vede ke hromadění galaktosylceramidu v patognomických „globoidních buňkách“ (multinukleární makrofágy), které jsou přítomny v demyelinizovaných lézích bílé hmoty, a toxického metabolitu galaktosylsfingosinu (psychsinu) v oligodendrocytech a Schwannových buňkách
    • léčba
      • u pokročilé choroby – podpůrná analgetická léčba, kvůli častým bolestem
      • alogenní transplantace kostní dřeně/transplantace pupečníkové krve – účinné v prevenci začátku/zastavení progrese choroby u případů s pozdním začátkem
  • Metachromatická leukodystrofie
    • blok v lyzosomální degradaci sulfatidu (nebo galaktosylceramidsulfátu nebo jiných sulfátových glykolipidů)
    • léčba: symptomatická léčba spasticity a bolesti z radikulopatie
  • Fabryho choroba
    • X vázaná multiorgánová dysfunkce – postižení hl.ledvin a srdce, významně snižuje délku života
    • deficit α-galaktosidázy A
    • léčba: enzymová substituční terapie s rekombinantní &aplha;-galaktosidázou A – snižuje bolest, stabilizuje renální funkce
  • Farberova choroba – Farberova lipogranulomatóza
    • deficit kyselé ceramidázy – střádání ceramidu v různých orgánech
    • žádná specifická léčba, symptomatická léčba: analgetika

Mukopolysacharidózy, oligosacharidózy

• AR dědičné (kromě Hunterovy choroby – X vázaná)
• mukopolysacharidy – glykosaminoglykany – GAG – základní složky pojivové tkáně, včetně chrupavky a cévních stěn, skládají se z dlouhých sacharidových řetězců, které obsahují střídavě kyselinu uronovou a hexosaminová rezidua spojená do opakovaných jednotek a jsou vysoce sulfatována, polysacharidové řetězce jsou navázány na specifické proteiny prostřednictvím komplexních makromolekul – proteoglykanů, jejich degradace probíhá v lyzosomech a vyžaduje řadu kyselých hydroláz – deficit vede ke střádavým poruchám – mukopolysacharidózy – obecné symptomy mohou být: faciální dysmorfie, kostní dysplazie, hepatosplenomegalie, neurologické odchylky, regrese vývoje a krácení předpokládané délky života
  • Syndrom Hurleové (MPS IH) a Scheievův syndrom (MPS IS) – MPS I
    • deficit iduronidázy – střádá se dermatansulfát a heparatsulfát
  • Hunterova nemoc – MPS II
    • deficit iduronát-2-sulfatázy – střádá se dermatansulfát a heparatsulfát
  • Sanfilipův syndrom – MPS III
    • porucha katabolismu heparansulfátu
  • Morquioův syndrom – MPS IV
    • porucha degradace keratansulfátu
  • Maroteaux-Lamyho syndrom – MPS VI
    • porucha N-acetylgalaktosamin-4-sulfatázy
  • Slyův syndrom – MPS VIII
    • deficit β-glukoronidázy
  • Natowitzův syndrom – MPS IX
    • deficit hyaluronidázy – hromadění kyseliny hyaluronové

Odkazy

Použitá literatura

• FERNANDES, John, et al. Diagnostika a léčba dědičných metabolických poruch. 4. vydání. Praha : Triton, 2008. ISBN 978-80-7387-096-6.

• HOFFMANN, G. F., et al. Dědičné metabolické poruchy. 1. vydání. Praha : Grada, 2006. ISBN 80-247-0831-0.