Poruchy metabolismu purinů

Z WikiSkript

(přesměrováno z Poruchy metabolismu purinu)

  • Poruchy zasahují do reakcí jak syntézy de novo, tak šetřící cesty (salvage pathway) a katabolismu purinu
  • Biosyntéza purinů začíná tvorbou PRPP (fosforibosylpyrofosfát) katalyzovanou enzymem PRPP syntázou. Následují četné reakce směřující k tvorbě IMP (inosinmonofosfát).
  • Šetřící cesta zužitkovává puriny z potravy, které reagují s PRPP za vzniku nukleotidů
  • IMP je východiskovou sloučeninou pro přeměny na AMP (adenosinmonofosfát) a GMP (guanosinmonofosfát) přes XMP (xanthinmonofosfát)
  • Katabolismus purinů probíhá přes xanthin na kyselinu močovou

Poruchy syntézy purinů[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

Zvýšená aktivita PRPP syntázy[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

  • X-vázaná dědičnost
  • Zvýšená tvorba PRPP vede ke zvýšené tvorbě purinů de novo a také k jejich zvýšené degradaci cestou kyseliny močové
  • Kyselina močová je v plazmě špatně rozpustná, zvyšování její koncentrace v plazmě vede k její krystalizaci a následnému usazování ve měkkých tkáních ve formě urátu sodného (Artritis uratica)
  • Ložiská se nazývají dnavé tofy, vyvolávají zánětlivou reakci, jsou bolestivé
  • Arthritis uratica může být akutní nebo chronická, přítomna urátová lithiáza, možné ledvinné selhání
  • Neurologické příznaky u kojenců
  • Léčba: alopurinol (analog purinu) inhibuje xanthinoxidázu, čím blokuje tvorbu kyseliny močové a hromadí se hypoxanthin a xanthin, které jsou rozpustnější; dieta s nízkým obsahem purinů (zvýšeně v mase, luštěninách, kávě, černém čaji); alkalizace vnitřního prostředí podáním sodného bikarbonátu; zvýšený příjem tekutin

Deficit adenylosukcinátlyázy[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

  • AR dědičnost
  • Enzym adenylosukcináza katalyzuje dva kroky v syntéze purinů, její deficit způsobuje hromadění sukcinylpurinů SAICAR a S-Ado, meziproduktů této metabolické dráhy v moči a likvoru
    • Typ I – psychomotorická retardace, epilepsie, někdy svalová atrofie
    • Typ II – svalová hypotonie, mírné opoždění psychomotorického vývoje, hypotonie, křeče, autismus
  • Léčba: s cílem doplnit deficit adeninů v tkáních podávaní adeninu a alopurinolu, který blokuje xanthinoxidázu a tím i degradaci purinů

Poruchy degradace purinů[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

Deficit ADA (adenosindeaminázy)[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

  • Dědičnost AR, X-vázaná
  • Hromadění adenosinu a deoxyadenosinu v tělesných tekutinách. Tyto metabolity jsou velmi špatně rozpustné a vytváří močové konkrementy
  • Typické je velké množství adeninu v plazmě a výrazná lymfopenie
  • V lymfocytech se hromadí deoxyadenosin a dATP, které inhibuje enzym ribonukleotidreduktázu nutný pro syntézu DNA (díky této skutečnosti patří deficit ADA do imunodeficiencí jako jeden z podtypů SCID), aktivita ADA je snížena také v erytrocytech
  • Hypoplázie až absence lymfatické tkáně
  • Variantní kostní a neurologické odchylky
  • Rozvíjí se SCID (severe combined imunodeficiency disease) s lymfopenií s častými infekcemi hlavně kůže, respiračního a gastrointestinálního traktu
  • Na vzniku SCID se deficit ADA podílí pouze v 15 %, v ostatních případech se rozvíjí jinými mechanismy
  • Postižení bez léčby umírají do dvou let života, ale v pozdějším věku má onemocnění mírnější průběh
  • Mezi klinické příznaky patří hlavně plicní záněty, kandidóza, chronické vodnaté průjmy a neurologické symptomy (poruchy hybnosti a spasticita)
  • Léčba: transplantace kostní dřeně, transfuze ozařovaných erytrocytů, podáváním ADA modifikované polyetylenglykolem (zvýšení poločasu, snížení imunogenicity), úspěšná genová léčba avšak s komplikací leukemie
Metabolismus purinu

Zvýšená aktivita ADA[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

  • Zvýšený metabolismus ATP a adeninových nukleotidů v erytrocytech vede ke zvýšení hladiny ADA
  • Přibližně 50násobné zvýšení ADA způsobuje nesférocytární hemolytickou anemii

Deficit purinnukleosidfosforylázy[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

  • Porucha buněčné imunity způsobena hromaděním dGTP v T-lymfocytech
  • Anemie, neurologické poruchy
  • Výrazně snížená tvorba kyseliny močové
  • Léčba: transplantace kostní dřeně, transfuze ozařovaných erytrocytů

Deficit xanthinoxidázy[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

  • AR dědičnost
  • vyskytuje se ve dvou podtypech přičemž tato popisovaná je deficit xanthinoxidázy/dehydrogenázy
  • Kyselina močová jako konečný produkt metabolismu purinů je nahrazena hypoxanthinem a xanthinem
  • Tento defekt způsobuje xanthinurii z které vznikají xanthinové kameny
  • Izolovaný deficit xanthinoxidázy je benigní, doporučuje se snížený příjem purinů ve stravě (nachází se zejména v mase, luštěninách, kávě a čaji) a zvýšený pitný režim

Poruchy šetřící cesty[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

Lesch-Nyhanův syndrom[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

  • X-vázaná dědičnost
  • Téměř kompletní deficit HGPRT (hypoxanthinguaninfosforibosyltransferáza);
  • Patří mezi nejčastější genetické defekty purinového metabolismu
  • Vyskytuje se s odlišnou symptomatologií jak s částečným deficitem enzymu, který se podobá těžké dně už v dětském věku, tak s urolitiázou až selháním ledvin
  • Hromadění PRPP (fosforibosylpyrofosfát), který není využit HGPRT
  • PRPP začne být zvýšeně využíván pro de novo syntézu purinů
  • Zvýšená syntéza purinů vede ke zvýšené degradaci purinů
  • Produktem zvýšené degradace purinů je kyselina močová
  • Zvýšené hladiny kyseliny močové v séru a následně vznikají kameny z kyseliny močové
  • U klasické formy s naprostým deficitem HGPRT se děti rodí klinicky zdravé. Prvním příznakem bývá nadprodukce kyseliny močové, jejíž růžové krystaly jsou viditelné v plenách, které byly potřísněny močí novorozence
  • Později se objevuje zvracení, křeče, pomalé nepřetržité pohyby, těžké psychomotorické retardace, agresivita
  • S přibývajícím věkem automutilační (sebepoškozování typu okusování rtů, prstů, jazyk atd., které nelze ovládat vůlí) chování
  • Neurologické příznaky po 3–4 měsících souvisí se sníženou hladinou DOPA dekarboxylázy
  • Souvislost mezi HGPRT a DOPA dekarboxylázou není objasněna
  • Většinou snížené IQ (50), dysartrie
  • Léčba: alopurinol, nízkopurinová dieta, zvýšený pitný režim
  • V tomto případě je možná prenatální diagnostika pomocí biopsie choriových klků, nebo punkce amniové tekutiny

Odkazy

Související články

Použitá literatura

  • FERNANDES, John. Diagnostika a léčba dědičných metabolických poruch. 1. vydání. Praha : Triton, 2008. s. 576-580. ISBN 978-80-7387-096-6.
  • MURRAY, Robert K., Daryl K. GRANNER a Peter A. MAYES, et al. Harperova biochemie. 4. vydání. Jinočany : H & H, 2002. 872 s. ISBN 80-7319-013-3.
  • ŠTERN, Petr, et al. Obecná a klinická biochemie :  pro bakalářské obory studia. 2. vydání. Praha : Karolinum, 2011. ISBN 978-802-4619-798.