Excitotoxicita v patogenezi poruch CNS

Z WikiSkript

Excitotoxicita v důsledku nadmněrné stimulace glutamátem na NMDA receptorech

Glutamát a jeho excitotoxicita[upravit | editovat zdroj]

Glutamát hraje důležitou roli ve vývoji nervové tkáně, její plasticitě a během přenosu excitačních signálů na synapsích. Pro funkci nervové tkáně je nepostradatelný, avšak ve velkých množstvích působí excitotoxicky jako nervový jed.

O excitotoxickém působení glutamátu se někdy hovoří v souvislostech s autismem. O jeho významu v etiopatogenezi této poruchy se však vedou spory.


Vliv hypoxie na mozek[upravit | editovat zdroj]

Searchtool right.svg Podrobnější informace naleznete na stránce Hypoxie.

Příčin zvýšení hladiny glutamátu je více. Jako modelový příklad nám poslouží hypoxie, neboť je následována ději, jež vyúsťují v excitotoxické poškození nervové tkáně.

Mozek je závislý doslova „second to second“ na hladině kyslíku a glukózy v přicházející krvi. Tato závislost je dána vysokou metabolickou aktivitou nervové tkáně, malými energetickými intracelulárními zásobami a bezpodmínečnou závislostí na aerobním metabolismu glukózy. Pokles perfuze mozku způsobuje kritický nedostatek energetických zdrojů. Neurony potřebují více glukózy a kyslíku než se jim dostává. Zároveň jsou zaplavené glutamátem. Nedostatek energie vede k počínajícímu napěťovému selhávání, které trvá-li dostatečně dlouhou dobu, může vyústit v selhání životně důležitých funkcí buňky a v jeho důsledku až v buněčnou smrt.

Pokles energetických zdrojů vede k poklesu hladiny ATP, který omezí funkce iontových pump, jako je např. Na+/K+ pumpa, která je nezbytná pro udržení vysoké intracelulární koncentrace draslíku (155 mmol/l) a nízké intracelulární koncentrace sodíku (12 mmol/l). Výpadek funkce pumpy vede k poklesu elektrického gradientu na membráně, (depolarizaci) a otevření napěťově řízených iontových kanálů. Dochází k aktivaci kaskády dějů, které vyústí v buněčnou smrt. Podle typu postižení, případně zastoupení konkrétních buněk může dojít buďto k poškození konkrétních skupin neuronů, které jsou více zranitelné, či k poškození všech přítomných neuronů v dané oblasti, k cévní mozkové příhodě.

Okamžitě po ischemickém postižení mizí normální aktivita mozku v důsledku aktivace draslíkových kanálů a následně se šířící hyperpolarizace. Ta vzniká pravděpodobně otevřením draslíkových kanálů, které je ovlivněno lokální koncentrací ATP, H+ a Ca2+. Otevření může být také asociováno s alterací nehemových metaloproteinů a regulací specifických draslíkových kanálů[1]. Tato pravděpodobně ochranná reakce nedokáže udržet hladinu „fosfátů bohatých na energii“ a hladina ATP i kreatinfosfátu v následujících minutách od vzniku ischemického poškození rychle klesá [2]. Pokles pO2 v průběhu ischemie vede ke zvýšené produkci laktátu a buňka prodělává Pasteurův shift ze závislosti na aerobním metabolismu na závislost na anaerobní glykolýze.

Výsledná laktátová acidóza snižuje pH ischemické tkáně z normálních 7,3 na hodnoty v rozmezí od 6,8 do 6,2. Tato hodnota závisí na výchozím stavu – množství glukózy, která může být přeměněna na laktát.

Vyplavení draslíku vede druhotně ke zvýšené extracelulární koncentraci draslíku a masivní postupné depolarizaci, která je také označována jako šířící se deprese. Rychlá inaktivace O2-senzitivních draselných kanálů může představovat jeden z mechanismů, kterým nervová tkáň zamezuje narůstajícímu efluxu draslíku[1]. Ostatní gradienty jsou rovněž ztraceny.

Změna koncentrací intracelulárních iontů:

  • zvýšená je hladina Na+ a Ca2+;
  • snížená je hladina Mg2+.
Zvýšená stimulace NMDA receptoru glutamátem vede ke zvýšení intracelulární hladiny vápníku, která stojí na počátku kaskády dějů vedoucích k zániku buňky

Extracelulární koncentrace mnoha transmitterů je v průběhu ischemie-hypoxie zvýšená. Depolarizací indukovaný influx Ca2+ napěťově řízenými Ca2+ kanály stimuluje vyplavení vezikulárního poolu buňky včetně excitační aminokyseliny glutamátu. Zvýšený příjem glutamátu je spojený s příjmem 2 Na+ (dle starších zdrojů 3 Na+) a vyloučením K+ a HCO3 / OH.

S postupujícím poklesem gradientu na membráně je zvýšený příjem glutamátu zastaven.


Zajímavostí je, že tyto kanály (GLT-1, EAAT2, EAAT3) mohou být ovlivněny volnými radikály oxidací redox-strany transportéru. Díky narušenému gradientu může dojít až ke změně směru funkce transportéru [3]. Výše zmíněné jevy jsou podstatou zvýšené koncentrace glutamátu v ischemickém mozku, která může dosahovat až tisícinásobku své normální hodnoty.


Glutamát akumulující se v synapsích vede k masivní stimulaci svých receptorů, která je zpravidla toxická. Glutamát aktivuje 3 třídy receptorů:

  • NMDA;
  • AMPA;
  • Kainátový typ.


Tyto receptory mění propustnost pro vápenaté ionty v důsledku stimulace glutamátem (viz obrázek). Ionty pak spouštějí celou řadu letálních reakcí včetně nitrosativního stresu[4].

Onemocnění a terapeutické vyhlídky[upravit | editovat zdroj]

ALS – klinický obraz

Excesivní stimulaci glutamátových receptorů považujeme za první buněčnou reakci při cévní mozkové příhodě. Zvýšenou stimulaci NMDA receptorů nacházíme také u Alzheimerovy choroby, kde vede ke zvýšené produkci APP (amyloid precursor protein) a následné kumulaci beta-amyloidu. Tento receptor tak představuje zajímavý terapeutický cíl. Problémem však zůstává způsob, kterým by bylo možné selektivně blokovat s buněčnou smrtí spojené NMDA receptory a ostatní, fyziologicky nepostradatelné, vynechat [5]. Jistou naději nabízí NR2B podjednotka, které se v poslední době věnuje zvýšená pozornost[5][6]. Dnes se má za to, že tyto podjednotky jsou kombinovány s ostatními typy, a tak možnou terapii limitují [7]. Jednou z možných příčin neúspěchu je také krátké terapeutické okno. S excitotoxickým poškozením se v neposlední řadě setkáváme u jedné z deseti známých forem amyotrofické laterální sklerózy, kdy dochází k mutaci genu pro tvorbu superoxiddismutázy (SOD1, 21q22.11, dědičné dominantně i recesivně). Výpadek funkce SOD1 pak vede ke zvýšenému oxidačnímu stresu, poruše funkcí mitochondrií, destabilizaci RNA, narušení synaptického přenosu a glutamátové excitotoxicitě.

Odkazy[upravit | editovat zdroj]

Reference[upravit | editovat zdroj]

  1. a b CHIDEKEL, A S, J E FRIEDMAN a G G HADDAD. Anoxia-induced neuronal injury: role of Na+ entry and Na+-dependent transport. Exp Neurol [online]. 1997, vol. 146, no. 2, s. 403-13, dostupné také z <https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9270051>. ISSN 0014-4886. 
  2. Welch et al., 1997
  3. Nicholls et al., 1990
  4. AARTS, Michelle, Yitao LIU a Lidong LIU, et al. Treatment of ischemic brain damage by perturbing NMDA receptor- PSD-95 protein interactions. Science [online]. 2002, vol. 298, no. 5594, s. 846-50, dostupné také z <https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12399596>. ISSN 0036-8075 (print), 1095-9203. 
  5. a b TU, Weihong, Xin XU a Lisheng PENG, et al. DAPK1 interaction with NMDA receptor NR2B subunits mediates brain damage in stroke. Cell [online]. 2010, vol. 140, no. 2, s. 222-34, dostupné také z <https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2820131/?tool=pubmed>. ISSN 0092-8674 (print), 1097-4172. 
  6. Hardingham et al., 2010
  7. Thomas et al., 2006

Použitá literatura[upravit | editovat zdroj]

  • SIEGEL, George J. Basic Neurochemistry : Principles of Molecular, Cellular and Medical Neurochemistry. 8. vydání. Elsevier, 2012. 1093 s. sv. 1. ISBN 978-0-12-374947-5.
  • GOLANOV, E, D REIS, Lisheng PENG, Xiaofen ZHONG, Wenfeng ZHANG, Mangala M. SOUNDARAPANDIAN, Cherine BELAL, Manqi WANG, Nali JIA, Wen ZHANG, Frank LEW, Sic Lung CHAN, Yanfang CHEN a Youming LU. Oxygen and Cerebral Blood Flow: implications for neurodegenerative disorders. Primer on Cerebrovascular Diseases. Elsevier, 1997, vol. 32, issue 12, s. 58. DOI: 10.1016/B978-012743170-3/50016-9. Dostupné z: https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/B9780127431703500169
  • HARDINGHAM, Giles E., Hilmar BADING, Lisheng PENG, Xiaofen ZHONG, Wenfeng ZHANG, Mangala M. SOUNDARAPANDIAN, Cherine BELAL, Manqi WANG, Nali JIA, Wen ZHANG, Frank LEW, Sic Lung CHAN, Yanfang CHEN a Youming LU. Synaptic versus extrasynaptic NMDA receptor signalling: implications for neurodegenerative disorders. Nature Reviews Neuroscience. 2010-9-15, vol. 11, issue 10, s. 682-696. DOI: 10.1038/nrn2911. Dostupné z: http://www.nature.com/articles/doi:10.1038/nrn2911
  • THOMAS, C. G., Hilmar BADING, Lisheng PENG, Xiaofen ZHONG, Wenfeng ZHANG, Mangala M. SOUNDARAPANDIAN, Cherine BELAL, Manqi WANG, Nali JIA, Wen ZHANG, Frank LEW, Sic Lung CHAN, Yanfang CHEN a Youming LU. Synaptic and Extrasynaptic NMDA Receptor NR2 Subunits in Cultured Hippocampal Neurons: implications for neurodegenerative disorders. Journal of Neurophysiology. 2006-03-01, vol. 95, issue 3, s. 1727-1734. DOI: 10.1152/jn.00771.2005. Dostupné z: https://www.physiology.org/doi/full/10.1152/jn.00771.2005?cookieSet=1