Alzheimerova choroba

Z WikiSkript
Alzheimerova choroba
Alzheimer's disease
Mozkové struktury postižené Alzheimerovou nemocí
Mozkové struktury postižené Alzheimerovou nemocí
Rizikové faktory apolipoprotein E4, AN nebo Downův syndrom v rodině, ženské pohlaví a nízké vzdělání
Prevalence v ČR 1% populace
Klasifikace a odkazy
MKN-10 neurologická diagnóza:G30, psychiatrická diagnóza:F00
MeSH ID D000544
OMIM 104300
MedlinePlus 000760
Medscape 1134817

Alzheimerova nemoc (též morbus Alzheimer, "Alzheimer", AN, Alzheimer's disease, AD) je chronické, progresivní onemocnění nervové soustavy na podkladě degenerativního zániku neuronů s charakteristickými histopatologickými změnami. Alzheimerova nemoc je dnes nejčastější příčinou demence středního a vyššího věku. S postupným prodlužováním lidského života začíná být významným zdravotnickým, ale i socioekonomickým problémem.[1]

Epidemiologie[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

AN je časté onemocnění s prevalencí 1 % populace, je příčinou nejméně 60 % demencí a čtvrtou nebo pátou nejčastější příčinou smrti.[1]

Rizikovými faktory jsou věk, přítomnost apolipoproteinu E4, AN nebo Downův syndrom v rodině a, mimo jiné, ženské pohlaví a nízké vzdělání.[1]

Věk je hlavním rizikovým faktorem vzniku AN. Incidence AN stoupá exponenciálně s věkem. Zatímco incidence AN mezi 65 a 74 lety je 3 %, mezi 75 a 84 lety je to už 19 % a po 85. roce věku dokonce 47 %. To činí z AN významný medicínský a socioekonomický problém.[2]

Apolipoprotein E4 (epsilon-4) je druhý nejdůležitější rizikový faktor. Zvyšuje riziko vzniku sporadické formy AN a dědičné formy s pozdním začátkem. U lidí bez alel pro ApoE4 je riziko vzniku AN během života asi 9 %, u heterozygotů 29 %, u homozygotů je to už ale 83 %. [3]

Downův syndrom je silně asociován s AN. Klinický obraz demence se rozvine u 40–75 % osob s DS starších 60 let. Gen pro APP je na 21. chromozomu. Vlivem trisomie 21 je tudíž tvořeno více β-amyloidu a tvoří se větší plaky.[4]

Naopak preventivně působí pití čaje (antioxidanty), méně pak pití kávy, a dále pohyb jako prevence metabolického syndromu.[5]

Ačkoliv je AN převážně sporadické onemocnění, jsou popsány i případy s autozomálně dominantní dědičností.[1]

Etiopatogeneze[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

Příčiny AN zatím neznáme. Na vzniku se podílí vnitřní a vnějších příčin. Mezi faktory, které se účastní neurodegenerace, patří tvorba amyloidu β, degenerace τ-proteinu a kyslíkové radikály.

Tvorba amyloidu β[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

Předpokládá se, že v patogenezi hraje významnou roli ukládání amyloidu β v mozkové tkáni. Amyloid β vzniká z amyloidového prekurzorového proteinu (APP). Ten se za normálních podmínek štěpí enzymem α-sekretázou. Vznikají fragmenty dlouhé 40 aminokyselin, výjimečně 42. Tyto fragmenty zřejmě působí neuroprotektivně a podílejí se na plasticitě mozku. Za patologických okolností se APP štěpí β a γ-sekretázou na delší fragmenty o 42, popř. 43 aminokyselinách. Tyto fragmenty se nerozpustí, shlukují se a následně polymerují v β-amyloid.[6] β-amyloid se ukládá v neuropilu, kde vytváří tzv. Alzheimerovské plaky (neuritické plaky). V oblasti plaků dochází k neurodegeneraci s odumíráním neuronů, tvorbě gliového lemu a sterilnímu zánětu.[6] β-amyloid se ukládá také v cévách, kde způsobuje amyloidovou angiopatii.[7]

V moderní terapii se snažíme ovlivnit ukládání a formaci fragmentů o délce 42 aminokyselin (tzv. Abeta 1-40) do β-amyloidu.[8]

Degenerace τ-proteinu[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

V neuronech dochází k degeneraci τ-proteinu. τ-protein se v defosforylovaném nebo částečně fosforylovaném stavu váže na mikrotubuly, které zpevňuje. Za patologických okolností jsou z τ-proteinu odštěpeny krajní aminokyseliny a je hyperfosforylován. Takto pozměněný τ-protein vytváří v neuronech tzv. neurofibrilární tangles (uzlíčky, košíčky).[6][8] Intracelulární depozice neurofibrilárních plaků může narušit cytoarchitektoniku buňky a tím způsobit její smrt.[9]

Apolipoprotein E4 se podílí na tvorbě β-amyloidu, ukládá se v neuritických placích, neurofibrilárních uzlíčcích i vaskulárním amyloidu.[8]

Na neuronální degeneraci se podílí i reaktivní kyslíkové formy (ROS), kyslíkové radikály, které vedou k peroxidaci lipidů buněčné membrány.[6]

Excitoxicita, nadměrné uvolňování excitačních aminokyselin a jejich vazba na ionotropní receptory, zvýší influx kalcia do neuronu, který spustí signalizační kaskádu vedoucí až k apoptóze buňky.[6]

Ztráta synapsí[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

Neuronální degenerace a ztráta synaptických spojení je hlavním korelátem závažnosti demence. Ztrátou synaptických spojení jsou postiženy aferentní i eferentní dráhy hippocampu, což souvisí s klinickým obrazem demence.[8]

U AN je narušena produkce acetylcholinu (Ach) v presynaptické oblasti neuronu. Deficitem produkce Ach je postiženo ncl. basalis Meynerti a dráhy z tohoto jádra se projikující.[6] Kromě Ach, který je nejvíce postižen, byly u AN zaznámenány i deficity serotoninu, noradrenalinu, GABA, glutamátu, somatostatinu, substance P a neuropeptidu Y.[8]

Genetické příčiny[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

Je snaha nalézt genetické podmínění AN. U presenilních forem se objevují mutace na 21. chromozomu, který obsahuje gen pro APP. Byly zjištěny mutace na 1. a 14. chromozomu, v oblastech kódujících preseniliny. Preseniliny jsou transmembránové proteiny, které za patologických okolností interagují s APP a podílí se na tvorbě β-amyloidu.[6]. Dále je zkoumán gen pro ApoE4 a tzv. SORL1 gen, který je asociován s formou s pozdním začátkem. Defekt v SORL1 genu a následně deficit funkčního produktu má za následek chybný intracelulární transport APP a formaci β-amyloidu.[2]

Vznik amyloidních plaků

Histopatologie[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

Hlavní makroskopickou změnou je atrofie mozkové tkáně s rozšířením sulků a komor. Atrofie postihuje celý kortex, přičemž okcipitální oblast bývá relativně zachovaná. [9]

Histopatologický obraz plaků přítomných v mozkové kůře osob s Alzheimerovou nemocí s časným začátkem. Impregnace stříbrem.

Mikroskopicky je patrný úbytek neuronů, neuritické plaky a neurofibrilární uzlíčky, granulovakuolární degenerace, neuropilová vlákna (neuropil threads) a amyloidová angiopatie.

Klasické neuritické plaky jsou sférické útvary s jádrem tvořeným β-amyloidem, které je obklopeno dystrofickými zakončeními neuritů. U AN rozlišujeme navíc další dva druhy plaků. Difuzní plaky, mají neostře ohraničené jádro, na rozdíl od tzv. "burnt-out" plaků, které mají jádro hutné, dobře ohraničené, bez okolí tvořeného dystrofickými neurity.[9]

Neurofibrilární uzlíčky jsou uloženy intracelulárně a tvoří je párově helikální filamenta hyperfosforylovaného τ-proteinu asociovaného s mikrotubuly.[9]

Formy Alzheimerovy choroby[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

Dělení dle počátku příznaků[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

  • Forma s časným začátkem (F00.0) – tzv. presenilní forma s nástupem příznaků před 65. rokem života
  • Forma s pozdním začátkem (F00.1) – nástup příznaků po 65. roce života (včetně)[10]

Podle některých autorů nemá toto dělení klinický význam, nejsou žádné rozdíly v patologii.[1]

Dělení dle dědičnosti[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

  • Forma sporadická
  • Forma dědičná – 5–10 % případů AN [2]

Dělení dle genetických variant (dědičná forma)[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

  • AD1 (angl. zkratka pro 1. variant of Alzheimer's disease) vychází z mutace genu pro APP na 21. chromozomu a je zodpovědná za klinickou formu s pozdním začátkem.
  • AD2 vychází z přítomnosti genu pro ApoE4 na chromozomu 19, způsobuje klinickou formu s pozdím začátkem.
  • AD3 je forma s časným začátkem s defektem v genu pro membránový protein presenilin-1 na chromozomu 14.
  • AD4 je forma s časným začátkem s defektem v genu pro membránový protein presenilin-2 na chromozomu 1. Dědičnost je autozomálně dominantní.[8]

Klinický obraz[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

AN se vyvíjí nenápadně, pomalu a plíživě.[11] Onemocnění lze rozdělit do tří stadií dle tíže ztráty paměti a soběstačnosti.

  1. V počátečním stadiu dochází k poruše učení se novým informacím, pacient si obtížně vybavuje recentní informace, hledá odložené předměty a zapomíná dělat běžné úkony. Pacient zůstává soběstačný.[1]
  2. Ve středním stadiu se prohlubuje deficit paměti, kdy si pacient vybaví jen hluboce vštípené informace. Pacient je dezorientovaný, nevybavuje si, kde je, kde bydlí, jména blízkých apod. Soběstačnost je vážně narušena.[1]
  3. V těžkém stadiu (7–14 let od počátku onemocnění) je téměř úplná ztráta paměti, pacient si vybaví jen kusé útržky informací a novému se nedokáže naučit ani na chvíli. Pacient nepoznává ani blízké osoby a je nesoběstačný.[1]

Kromě paměti jsou postiženy i jiné kognitivní funkce. Vyskytuje se afázie, poruchy prostorové orientace, poruchy exekutivních funkcí (řešení problému, cílená činnost). Obvykle nakonec se objeví kombinace symptomů afázie-apraxie-agnózie. Mění se osobnost, chování (agitovanost, úzkost, agresivita), poruchy emotivity. Mohou se objevit psychotické projevy (halucinace, bludy), Parkinsonský syndrom, poruchy chůze, myoklonus či epileptické záchvaty. [1] Pacient bývá inkontinentní.[11] Obvyklým příznakem jsou i poruchy cyklu spánku a bdění. Se západem slunce počíná být pacient zmatený, agitovaný, v noci se často budí a vstává v brzkých hodinách. Únava nutí pacienta spát i v malých intervalech přes den.[4]

AN má plynule progredující charakter. Onemocnění končí letálně. Pacient přežívá v průměru 5–8 let, jsou však známy i maligní případy přežití 3 let a naopak případy 15 a víceletého přežití. V návaznosti na onemocnění pacient umírá například na bronchopneumonii, úrazy apod. [11]

Diagnostika[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

Diagnóza AN zahrnuje splnění kritérií demence a současně vyloučení jiných příčin demence (diagnosis per exclusionem).

Diagnostická kritéria demence (dle DSM-IV) jsou tato:

  1. porucha paměti,
  2. alespoň jedno z následujícího:
    • porucha abstraktního myšlení (např. schopnost definovat pojmy),
    • porucha úsudku a plánovité činnosti,
    • afázie, apraxie, agnózie, porucha orientace v prostoru,
    • změna osobnosti,
  3. závažný kognitivní úbytek, který narušuje denní aktivitu nemocného,
  4. pokles schopností oproti minulosti.[1]

Kromě anamnézy a psychiatrického vyšetření se používají výkonové škálovací metody typu MMSE, test kreslení hodin, apod.[12]

Pomocné vyšetřovací metody[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

Alzheimerova choroba na MRI
  • biochemické, hematologické a endokrinologické vyšetření,
  • EKG,
  • RTG plic a zobrazení mozku (viz níže).
  • Dle anamnézy a doprovodné symptomatiky se indikuje dále:

Zobrazovací metody prokáží kortiko-subkortikální mozkovou atrofii a současně vyloučí jiné příčiny onemocnění (tumory, vaskulární léze, ap.).[12] Atrofie může být globální, to je ovšem pro AN nespecifické. Specifičtější se ukazuje být izolovaná atrofie mediálního temporálního laloku a hippokampu především u mladších nemocných.[1] Někdy bývají v okolí komor přítomné lucence, projasnění, která vytváří amyloid ukládající se ve stěnách cév.[12]

„Jistou“ diagnózu AN prokážeme pouze pomocí mozkové biopsie (post mortem), proto se v praxi píše diagnóza "pravděpodobná AN" nebo "možná AN".[12] Nicméně ani přítomnost neuritických plaků a neurofibrilárních uzlíčků v bioptickém vzorku není pro AN plně patognomická. Neuritické plaky se vyskytují i osob bez klinické manifestace demence a neurofibrilární uzlíčky se vyskytují i u jiných neurodegenerativních a prionových chorob. Pro stanovení diagnózy AN je zapotřebí prokázat adekvátní množství neuritických plaků v odpovídajícím věku pacienta s klinicky diagnostikovanou demencí. [8]

Diferenciální diagnóza[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

  • Demence s Lewyho tělísky se od AN liší většími výkyvy klinického stavu, objevují se deliria, psychotické příznaky (zrakové halucinace) a extrapyramidová symptomatika (př. zvýšená svalová rigidita).[12]
  • Vaskulární demence se liší od AN náhlým začátkem, stupňovitou deteriorací, značným kolísáním klinického stavu v krátkém časovém horizontu a neurologickou symptomatikou.[12]
  • Demence při Parkinsonově chorobě se projevuje především podkorovou symptomatikou. Tudíž se nevyskytují korové příznaky typu afázie, apraxie a agnózie. Dále se vychazí z anamnestických údajů.[12]
  • Demence při progresivní paralýze a AIDS odliší od AN pozitivita séroreakcí.[12]
  • Depresivní pseudodemence vykazuje při neuropsychologickém testování pacientů nekonstantní výkony bez známek progrese v čase. Při adekvátní léčbě deprese se upraví kognitivní dysfunkce.[1]
  • Delirium má rychle vznikající příznaky, měnlivou intenzitu a ráz, psychomotorický neklid, poruchy spánku a bdění. Delirium však může na demenci nasedat.[1]
  • Benigní stařecká zapomnětlivost postihuje především vybavování jmen a časoprostorové zařazení zážitků, které si pacient jinak dobře pamatuje. Nesplňuje diagnostická kritéria demence.[1]
  • Wilsonova nemoc se vyskytuje u mladších dospělých, prokáže se očním vyšetřením, stanovením ceruloplazminu a vylučování mědi, jaterní biopsií.[1]

Terapie[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

Terapie AN má být komplexní sestávající z biologické (především farmakoterapie) a nebiologické léčby.[13]

Nebiologická léčba[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

Podstatnou součástí terapie je základní péče o pacienta, který je v různé míře nesoběstačný a potřebuje pomoc pečovatelů. Těmi mohou být rodinní příslušníci nebo pečovatelé profesionálové, přičemž vlastní terapii koordinuje lékař. Pomoc při poskytování péče poskytují tzv. Alzheimerovské společnosti a Alzheimer centra, která nabízí specializovanou péči, jejichž snahou je poskytnou služby osobám s Alzheimerovou chorobou a dalšími typy demencí, lkdy mají pacienti sníženou soběstačnost z důvodu těchto onemocnění a jejichž situace vyžaduje pravidelnou pomoc jiné fyzické osoby. Pacienti trpící touto chorobou vyžadují osobní přístup 24 h denně, 365 dnů v roce. V těchto centrech je snahou reedukovat pacienta do běžného denního života, např. přítomností kalendáře s vyznačeným datem, označením místností, chováním domácího zvířete (pet terapie).[13]

Farmakoterapie[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

Farmakoterapie kognitivních funkcí[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

  • Inhibitory acetylcholinesteráz snižují degradaci acetylcholinu a kompenzují jeho nedostatek. Jsou základem farmakoterapie lehké a středně těžké demence.[14] Používá se donepezil (Aricept®), rivastigmin (Exelon®) a galantamin (Reminyl®).[14][15] Příznivě může působit Tacrin. Nevýhodou je, že pouze čtvrtina pacientů toleruje terapeutické dávky Tacrinu. Objevují se nežádoucí účinky jako je nauzea, průjmy a elevované jaterní enzymy.[16] Pro své nežádoucí účinky (zejména hepatotoxicitě) se u nás tacrin nepoužívá.[17]
  • Memantin (Ebixa®) je nekompetitivní antagosnista NMDA (N-Metyl-D-Aspartátových) receptorů. Využívá se v léčbě středně těžké až těžké demence. Lze ho podávat v monoterapii i v kombinaci s donepezilem.[14][15]

Účinnost ginkgo biloby, nesteroidních antirevmatik, statinů, estrogenů, vitaminu E, piracetamu, nimodipinu, selegilinu či cerebrolysinu v léčbě Alzheimerovy choroby potvrzena nebyla.[14]

Farmakoterapie nekognitivních funkcí[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

  • Deprese se léčí antidepresivy 2. generace bez anticholinergního efektu. Tzn. maprotilin, mianserin, SSRI (fluoxetin, fluvoxamin, citalopram, sertralin aj.), SNRI (venlafaxin, mirtazapin). [13][18]
  • Poruchy spánku se léčí hypnotiky typu zolpidem, zopiclon nebo atypickými neuroleptiky (tiaprid, olanzapin, risperidon). [13][18]
  • Psychomotorický neklid se koriguje atypickými neuroleptiky (tiaprid, olanzapin, risperidon), popř. typickými neuroleptiky (haloperidol).[13][18]

Odkazy[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

Související články[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

Externí odkazy[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

Reference[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

  1. a b c d e f g h i j k l m n o p q NEVŠÍMALOVÁ, Soňa, Evžen RŮŽIČKA a Jiří TICHÝ. Neurologie. 1. vydání. Praha : Galén, 2002. 368 s. ISBN 80-7262-160-2.
  2. a b c KUMAR, Vinay, Abul K ABBAS a Nelson FAUSTO, et al. Robbins basic pathology. 8. vydání. Philadelphia : Saunders/Elsevier, 0000. 0 s. ISBN 978-1-4160-2973-1.
  3. GOETZ, Christopher G.. Textbook of clinical neurology. 3. vydání. Philadelphia : Saunders Elsevier, c2007. ISBN 1416036180.
  4. a b GOETZ, Christopher G.. Textbook of clinical neurology. 3. vydání. Philadelphia : Saunders Elsevier, c2007. ISBN 1416036180.
  5. HOLMEROVÁ, Iva. Mezinárodní konference o Alzheimerově chorobě – ICAD 2010 [online]. [cit. 2011-11-27]. <https://zdravi.euro.cz/clanek/mlada-fronta-zdravotnicke-noviny-zdn/mezinarodni-konference-o-alzheimerove-chorobe-icad-2010-455894>.
  6. a b c d e f g RABOCH, Jiří, et al. Psychiatrie. první vydání. Praha : Galén, 2001. 622 s. Kapitola 1.4
    Duševní poruchy, Alzheimerova choroba, Etiopatogeneze. s. 149-150. ISBN 80-7262-140-8.
  7. GOETZ, Christopher G. Textbook of clinical neurology. 3. vydání. Philadelphia : Saunders Elsevier, c2007. ISBN 1416036180.
  8. a b c d e f g h GOETZ, Christopher G.. Textbook of clinical neurology. 3. vydání. Philadelphia : Saunders Elsevier, c2007. ISBN 1416036180.
  9. a b c d YAARI, Roy a Jody COREY-BLOOM. Alzheimer's Disease: Pathology and Pathophysiology [online]. ©2007. [cit. 2011-11-27]. <https://login.medscape.com/login/sso/getlogin?urlCache=aHR0cHM6Ly93d3cubWVkc2NhcGUuY29tL3ZpZXdhcnRpY2xlLzU1MzI1Nl8y&ac=401,>.
  10. RABOCH, Jiří, et al. Psychiatrie. první vydání. Praha : Galén, 2001. 622 s. Kapitola 1.4
    Duševní poruchy, Alzheimerova choroba. s. 149. ISBN 80-7262-140-8.
  11. a b c RABOCH, Jiří, et al. Psychiatrie. první vydání. Praha : Galén, 2001. 622 s. Kapitola 1.4
    Duševní poruchy, Alzheimerova choroba, Klinický obraz Alzheimerovy choroby. s. 149. ISBN 80-7262-140-8.
  12. a b c d e f g h RABOCH, Jiří, et al. Psychiatrie. první vydání. Praha : Galén, 2001. 622 s. Kapitola 1.4
    Duševní poruchy, Alzheimerova choroba, Diagnostika a diferenciální diagnostika. s. 151. ISBN 80-7262-140-8.
  13. a b c d e RABOCH, Jiří, et al. Psychiatrie. první vydání. Praha : Galén, 2001. 622 s. Kapitola 1.4
    Duševní poruchy, Alzheimerova choroba, Léčba. s. 151-154. ISBN 80-7262-140-8.
  14. a b c d SHEARDOVÁ, Kateřina, et al. Doporučené postupy pro terapii Alzheimerovy nemoci a ostatních demencí. Neurologie pro praxi [online]. 2009, vol. 10, no. 1, s. 28-31, dostupné také z <http://www.solen.cz/pdfs/neu/2009/01/07.pdf>. ISSN 1803-5280. 
  15. a b LÍNEK, Vladimír. Demence [přednáška k předmětu Neurovědy, obor Neurologie, 1. LF Univerzita Karlova v Praze]. Praha. 2011-11-04. Dostupné také z <https://www.neuro.lf1.cuni.cz/vyuka/soubory/5r/Demence_CZ.pdf>. 
  16. GOETZ, Christopher G.. Textbook of clinical neurology. 3. vydání. Philadelphia : Saunders Elsevier, c2007. ISBN 1416036180.
  17. LINCOVÁ, Dagmar a Hassan FARGHALI, et al. Základní a aplikovaná farmakologie. 2. vydání. Praha : Galén, 2007. 0 s. s. 145. ISBN 978-80-7262-373-0.
  18. a b c HYNIE, Sixtus. Farmakologie v kostce. 2. vydání. Praha : Triton, 2001. 520 s. ISBN 80-7254-181-1.