Farmakogenetika

Farmakogenetika je obor, který vychází jak z farmakologie, tak z genetiky. Farmakogenetika sleduje dědičně podmíněnou variabilitu odpovědi organismu závislou na užívání klinicky významných léků. Podobným oborem je farmakogenomika, která se zabývá zkoumáním účinku léku na celý genom.

Farmakogenetické interakce

Většina původních pozorování se týkala znaků u kterých bylo možné sledovat radikální rozdíly (např. koncentrace léčiva v krvi nebo odpad metabolitů v moči). Takové rozdíly bylo možné pozorovat změnami ve farmakokinetice (působení organismu na dané léčivo).

Rozdíly v reakci organismů na léčiva byly způsobeny například defektem v molekule transportéru metabolizujícího enzymu nebo některého z dalších faktorů, které se podílejí na absorpci a odbourávání léčiv. Při rozdílné genetické výbavě dochází u odlišných osob k přílišné nebo nedostatečné koncentraci farmaka v organismu.

Pokud genetický polymorfismus zasahuje do farmakodynamických procesů nebo je závislý na interakci několika genů je situace obtížnější. Závisí na stupni exprese genu, která se u každého jedince liší a zároveň je velmi odlišná i v rámci různých etnických skupin nebo u osob různého věku.

Například lék BiDil je možné předepsat při kardiologických obtížích pouze Afro-američanům, u bělochů neúčinkují. Další z příkladů je antidepresivum paroxetin, které lze předepsat pouze osobám starších 18 let, mladším osobám může vyvolat sebepoškozující až suicidální jednání.

Klasické případy farmakologických interakcí

K ustavení farmakogenetiky jako samostatného oboru došlo v padesátých letech 20. století, kdy byly popsány tři klasické farmakologické interakce.

1. Hemolytická anémie po podání antimalarika primachinu. V průběhu 2. světové války byl tento fenomén pozorován především u afroamerických vojáků bojujících v jihovýchodní Asii. Podkladem byl deficit glukóza-6-fosfát-dehydrogenasy (XR dědičnost).
2. Dlouhodobá zástava dechu při anestesii způsobená pomalým odbouráváním myorelaxans sukcinylcholinu (suxamethonium) pomocí butyrylcholinesterasy.
3. Periferní neuropatie v důsledku pomalé acetylace antituberkulotika isoniazidu (INH) recesivními homozygoty v genu pro N-acetyltransferasu. Teprve v devadesátých letech 20. století byly objasněny kauzální mutace genu N-acetyltransferázy 2 (NAT2). Recesivní homozygoti (50% populace) jsou pomalými inaktivátory INH.

Metody farmakogenomiky

Cílem farmagenomiky je vývoj individualizovaných léčebných postupů a identifikace nejvhodnějšího typu a dávkování léčiv pro konkrétního pacienta.

Asociační studie

Poměrně vhodnou metodou je použití asociačních studií. Ty se zabývají asociací mezi fenotypem a genotypem. Např. metoda case-control, která porovnává frekvenci polymorfismů mezi skupinou u kterých se objevil vedlejší účinek a skupinou kontrolní (u které se neobjevil) po podání stejného léčiva. Nevýhody této metody je především potřeba, aby zkoumané skupiny si byly co nejvíce podobné, kromě pozorovaného znaku (zastoupení mužů a žen, etnická skupina, věk atd.).

 Podrobnější informace naleznete na stránce Asociační studie.

Polymorfismus SNP

SNP v DNA

Ze všech polymorfismů u člověka asi 90 %. z nich tvoří SNP. Ty se nejčastěji shlukují do haplotypů. Chromozomy jsou složeny z krátkých segmentů, které v rámci evoluce prodělaly minimální počet [Crossing-over, jeho mechanismus a význam|rekombinačních změn]]. Z toho důvodu začalo haplotypové mapování lidského genomu (projekt HapMap https://www.ncbi.nlm.nih.gov/variation/news/NCBI_retiring_HapMap/). Pokud se podaří zmapovat všechny haplotypy, bude možné zjistit ty rizikové pro konkrétní lék. Dnes lze mapování SNP provádět pomocí SNP čipů.

 Podrobnější informace naleznete na stránce Polymorfismus nukleových kyselin.

Amplichip

Dvoukanálový DNA čip

Nástroj umožňující současné testování desítek tisíc genů v jediném vzorku. Na čipu o velikosti 1,5 x 1,5 cm jsou umístěny krátké úseky jednořetězcové DNA o známé sekvenci nukleotidů. Na základě komplementarity se na ně váže fluorescenčně značená DNA z analyzovaného vzorku. Výsledky jsou hodnoceny počítačově. Nevýhodou této metody je její vysoká cena.

 Podrobnější informace naleznete na stránce DNA čipy.

Komplikující faktor

Při zkoumání genetické složky hraje významnou roli i faktor prostředí, který komplikuje farmakogenetická vyšetření. Další faktory jsou původem genetického, mezi které řadíme např. neúplnou penetranci, fenokopie a genetickou heterogenitu.

Příklady polymorfismů metabolismu léků

Metabolismus léků

• aplikace – absorpce – distribuce tkáním – vyloučení
• dojde buď k odbourání játry nebo k přenosu k cílovým buňkám
• v cílových buňkách má lék léčebný efekt, následuje odbourání a vyloučení

Rychlost metabolismu ovlivňují enzymy – genetická výbava.

Jako znak sledujeme hladinu léku v krvi po podání standardní dávky. Rozložení hodnot koncentrací je:

• kontinuální

unimodální (Gaussova) křivka

polygenní dědičnost

• diskontinuální

bi nebo trimodální křivka

monogenní dědičnost

Dále sledujeme pokles hladiny v čase - projevují se individuální rozdíly v reakci na léky, včetně vedlejších účinků. Dávka se počítá na plochu těla.

Akatalasie

• chybění aktivity enzymu katalasy (recesivně dominantní dědičnost)

Rychlí/pomalí inaktivátoři Isoniazidu

• lék na TBC, v populaci 50/50
• recesivní homozygoti pro enzym N-acetyltransferasy s nižší aktivitou mají při léčbě časté vedlejší příznaky (polyneuritis, kožní vyrážky)
• Isoniazid (INH) se vstřebává ze zažívacího traktu
• u rychlých inaktivátorů klesá hladina INH v krvi rychle, u pomalých zůstává koncentrace INH vysoká po delší dobu

Dědičné choroby s odlišnou reakcí na léky

Deficience glukoso-6-fosfátdehydrogenasy (G6PD)

• dědí se recesivně X-vázaně
• výrazná novorozenecká žloutenka + hemolytická krize po podání farmak – antimalarik, sulfonamidů, acylpyrinu

dna (arthritis uratica)

• porucha metabolismu purinů
• krystaly kyseliny močové se ukládají do kloubů
• otoky kloubů
• dominantně dědičná choroba, jejíž manifestace je ovlivňována dietou
• heterogenně podmíněné onemocnění
• po podání diuretik – chlorothiazidu – dojde ke zvýšení hladiny kyseliny močové a zhoršení obtíží

Alkohol = sociálně tolerovaná droga

• ADH (alkoholdehydrogenasa) - přeměna na acetaldehyd
• AcAIDH (acetaldehyddehydrogenasa) – odbourávání acetaldehydu
• disposice k alkoholismu podmíněny i geneticky
• lidská ADH = dimer z různých kombinací 3 různých polypeptidů kódovaných 3 lokusy
  • ADH1: exprimován od fetálního období
  • ADH2: v dospělosti
  • ADH3

Odkazy

Externí odkazy

• Farmakogenetika (Aktuální genetika)
• Farmakogenetika (česká wikipedie)
• Pharmacogenetics (anglická wikipedie)

• E-Learning – přednáška: farmakogenetika, nutrigenetika

Použitá literatura

• GROSSMAN, I a DB GOLDSTEIN. Pharmacogenetics and Pharmacogenomics. In Willard, Ginsburg. Genomic and Personalized Medicine. 1. vydání. 2008. s. 321-334. 

• KOHOUTOVÁ, Milada. Lékařská biologie a genetika (II. díl). 1. vydání. Praha : Nakladatelství Karolinum, 2013. 202 s. ISBN 978-80-246-1873-9.