Farmakogenetika

Z WikiSkript

Farmakogenetika je obor, který vychází jak z farmakologie, tak z genetiky. Farmakogenetika sleduje dědičně podmíněnou variabilitu odpovědi organismu závislou na užívání klinicky významných léků. Podobným oborem je farmakogenomika, která se zabývá zkoumáním účinku léku na celý genom.

Farmakogenetické interakce[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

Většina původních pozorování se týkala znaků u kterých bylo možné sledovat radikální rozdíly (např. koncentrace léčiva v krvi nebo odpad metabolitů v moči). Takové rozdíly bylo možné pozorovat změnami ve farmakokinetice (působení organismu na dané léčivo).

Rozdíly v reakci organismů na léčiva byly způsobeny například defektem v molekule transportéru metabolizujícího enzymu nebo některého z dalších faktorů, které se podílejí na absorpci a odbourávání léčiv. Při rozdílné genetické výbavě dochází u odlišných osob k přílišné nebo nedostatečné koncentraci farmaka v organismu.

Pokud genetický polymorfismus zasahuje do farmakodynamických procesů nebo je závislý na interakci několika genů je situace obtížnější. Závisí na stupni exprese genu, která se u každého jedince liší a zároveň je velmi odlišná i v rámci různých etnických skupin nebo u osob různého věku.

Například lék BiDil je možné předepsat při kardiologických obtížích pouze Afro-američanům, u bělochů neúčinkují. Další z příkladů je antidepresivum paroxetin, které lze předepsat pouze osobám starších 18 let, mladším osobám může vyvolat sebepoškozující až suicidální jednání.

Klasické případy farmakologických interakcí[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

K ustavení farmakogenetiky jako samostatného oboru došlo v padesátých letech 20. století, kdy byly popsány tři klasické farmakologické interakce.

Hemolytická anémie po podání antimalarika primachinu. V průběhu 2. světové války byl tento fenomén pozorován především u afroamerických vojáků bojujících v jihovýchodní Asii. Podkladem byl deficit glukóza-6-fosfát-dehydrogenasy (XR dědičnost). Dlouhodobá zástava dechu při anestesii způsobená pomalým odbouráváním myorelaxans sukcinylcholinu (suxamethonium) pomocí butyrylcholinesterasy. Periferní neuropatie v důsledku pomalé acetylace antituberkulotika isoniazidu (INH) recesivními homozygoty v genu pro N-acetyltransferasu. Teprve v devadesátých letech 20. století byly objasněny kauzální mutace genu N-acetyltransferázy 2 (NAT2). Recesivní homozygoti (50% populace) jsou pomalými inaktivátory INH.

Metody farmakogenomiky[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

Cílem farmagenomiky je vývoj individualizovaných léčebných postupů a identifikace nejvhodnějšího typu a dávkování léčiv pro konkrétního pacienta.

Asociační studie[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

Poměrné vhodnou metodou je použití asociačních studií. Ty se zabývají asociací mezi fenotypem a genotypem. Např. metoda case-control, která porovnává frekvenci polymorfismů mezi skupinou u kterých se objevil vedlejší účinek a skupinou kontrolní (u které se neobjevil) po podání stejného léčiva. Nevýhody této metody je především potřeba, aby zkoumané skupiny si byly co nejvíce podobné, kromě pozorovaného znaku (zastoupení mužů a žen, etnická skupina, věk atd.).

Searchtool right.svg Podrobnější informace naleznete na stránce Asociační studie.

Polymorfismus SNP[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

SNP v DNA

Ze všech polymorfismů u člověka asi 90 %[1]. z nich tvoří SNP. Ty se nejčastěji shlukují do haplotypů. Chromozomy jsou složeny z krátkých segmentů, které v rámci evoluce prodělaly minimální počet [Crossing-over, jeho mechanismus a význam|rekombinačních změn]]. Z toho důvodu začalo haplotypové mapování lidského genomu (projekt HapMap https://www.ncbi.nlm.nih.gov/variation/news/NCBI_retiring_HapMap/). Pokud se podaří zmapovat všechny haplotypy, bude možné zjistit ty rizikové pro konkrétní lék. Dnes lze mapování SNP provádět pomocí SNP čipů.

Searchtool right.svg Podrobnější informace naleznete na stránce Polymorfismus nukleových kyselin.

Amplichip[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

Dvoukanálový DNA čip

Nástroj umožňující současné testování desítek tisíc genů v jediném vzorku. Na čipu o velikosti 1,5 x 1,5 cm jsou umístěny krátké úseky jednořetězcové DNA o známé sekvenci nukleotidů. Na základě komplementarity se na ně váže fluorescenčně značená DNA z analyzovaného vzorku. Výsledky jsou hodnoceny počítačově. Nevýhodou této metody je její vysoká cena.

Searchtool right.svg Podrobnější informace naleznete na stránce DNA čipy.

Komplikující faktor[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

Při zkoumání genetické složky hraje významnou roli i faktor prostředí, který komplikuje farmakogenetická vyšetření. Další faktory jsou původem genetického, mezi které řadíme např. neúplnou penetranci, fenokopie a genetickou heterogenitu.

Odkazy[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

Externí odkazy[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

Použitá literatura[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

  • GROSSMAN, I a DB GOLDSTEIN. Pharmacogenetics and Pharmacogenomics. In Willard, Ginsburg. Genomic and Personalized Medicine. 1. vydání. 2008. s. 321-334. 
  • KOHOUTOVÁ, Milada. Lékařská biologie a genetika (II. díl). 1. vydání. Praha : Nakladatelství Karolinum, 2013. 202 s. ISBN 978-80-246-1873-9.

Reference[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

  1. KOHOUTOVÁ, Milada. Lékařská biologie a genetika (II. díl). 1. vydání. Praha : Nakladatelství Karolinum, 2013. 202 s. ISBN 978-80-246-1873-9.